Фармакогенетика

Глюкозо-6-фосфат  дегидрогеназа 

21 

0 

Эпоксид  гидролаза , микросомальная 

ОКСИДАЗЫ 

22 

+ 

Алкоголь  дегидрогеназа, класс 1, ADH2 (β)  

23 

+ 

Алкоголь  дегидрогеназа, класс 1, ADH3 (Г)  

24 

+ 

Альдегид  дегидрогеназа, митохондриальная 

25 

0 

Моноаминоксидаза  А 

26 

0 

Моноаминоксидаза  В 

27 

+ 

Каталаза 

28 

+ 

Суперооксиддисмутаза 

29 

+ 

Триметиламин N-оксидаза 

30 

+ 

Дигидропиримидин  дегидрогеназа 

ЦИТОХРОМЫ  Р450 

31 

+ 

СYP1A1 

32 

+ 

CYP1A2 

33 

+ 

CYP2A6 

34 

0 

CYP2B6 

35 

0 

CYP2C8 

36 

0 

CYP2C9 

37 

+ 

CYP2C18 

38 

+ 

CYP2C19 

39 

+ 

CYP2D6 

40 

0 

CYP2T1 

41 

+ 

CYP3A4 

42 

+ 

CYP3A5

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 

• Наличие  значительного числа инбредных  линий лабораторных животных  позволяет имитировать индивидуальные  различия в действии лекарств, наблюдаемые у человека. При отсутствии  таких линий регистрация различий  в гетерозиготных популяциях  позволяет начать селекционную  работу.

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 

• Возможность  регистрации гомологии различий  в эффектах лекарств у животных  и человека определяется применением  комплексов фармакологических методов, которые обладают 90% предикторной  значимости при доклинической  оценке вновь создаваемых лекарств.

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 

• Выявление  межлинейных различий в действии  лекарства дает основания для  построения рабочей гипотезы  о фармакодинамических и фармакокинетических  механизмах, специфичных для генотипа  и определяющих установленные  типы эффекта, поскольку основные  биохимические процессы, их опосредующие, могут быть также изучены на  использованных линиях.

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 

• Дает возможность  получить F1 гибриды. Оценка характера эффекта у F1 поколения и фенотипа опосредующих

      его механизмов ведет к уточнению гипотезы о наследственной специфике и параметрах фармакодинамических и фармакокинетических процессов, которые определяют тип эффекта и могут быть отобраны для предикции.

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 
 

• Если отобранные  параметры нельзя определить  у человека, то следует искать  соответствующие коррелирующие  показатели в доступных биологических  субстратах, либо инструментально  измеряемые.

Положения  экспериментальной фармакогенетики (1982 г) 

• Установленные  маркеры должны быть испытаны  у человека в качестве предикторов индивидуальных реакций на лекарство, в результате чего рабочая гипотеза может быть подтверждена, либо отвергнута.

Pharmacogenomics 
Eds. Kalow, Meyer, Tyndale (Marcel Dekker, May 2001)

 Фармакогенетика и           фармакогеномика 

• 1.  Методы фенотипирования, применявшиеся фармакогенетикой, будут дополняться генотипированием. Фенотипирование останется необходимым для понимания медицинского значения обнаруженных в ДНК различий.
• 2. Анализ генома в целом, а не продуктов отдельных генов, позволит ближе подойти к выяснению наследственных основ мультифакториально контролируемых заболеваний. Эти данные могут характеризовать новые мишени фармакологического воздействия, будь то гены или белки, вовлеченные в патологические процессы.

Фармакогенетика  и           фармакогеномика 

• 3. Фармакогенетика основной целью имеет обеспечение безопасности применения лекарств.
• Фармакогеномика, сохраняя эту задачу, определяет возможность создания новых лекарств и совершенствование фармакотерапии.

Цели фармакогенетики: 
 

    прогресс  в понимании природы  ряда заболеваний  и лекарственных  эффектов;  

• выявление  вклада полиморфизмов  в восприимчивость  к терапии;

 

• обязательное  создание персонализированных  методов фармакотерапии  с высокой эффективностью  и отсутствием  токсичности,

 

Frank Witzmann, руководитель  лаборатории молекулярной анатомии  университета Indiana США 

Геномика 

• Функциональная  геномика - подход к глобальному  изучению мРНК и белковых продуктов, экспрессирующихся геном, с выявлением  их корреляций со специфическими  признаками болезни или нарушенных  функций (Witzmann)

Развитие  геномики 

• Задача  протеомики - оценка вклада различий в продуктах генов в формирование патологии.

 

• Информация  протеомики колоссальна по объему, в связи с чем развивается  новая наука – биоинформатика.

Выборочные  медицинские и  социальные аспекты  проекта 

"Геном  человека" (по  F.Collins) 
 

Декада 

Предполагаемые  достижения 

2010 

Генная  диагностика и  патогенетические  средства лечения  станут доступными  примерно  для 25 болезней 

Среди  лекарств будут  превалировать малые  молекулы, некоторые  из них биопроисхождения, включая антисмысловые  последовательности  нуклеотидов для  генной терапии.  

Фармакогеномные  принципы диагностики  и терапии будут  использоваться для  нескольких лекарств 

Медико-генетические  подходы будут  использоваться на  этапе первичной  медицинской помощи 

В  США будут приняты  законы, предупреждающие  дискриминацию и  вмешательство в  частную жизнь  по генетическим  признакам

2020 

На  рынке появятся  созданные на принципах  фармакогеномики  средства лечения  диабета, гипертонии  и других хронических  заболеваний  

Диагностическое  и фармакотерапевтическое  использование принципов  фармакогеномики  будет стандартным  для многих лекарств  

Изменится  диагностика и  появятся новые  методы лечения  психических заболеваний, изменится их социальная  оценка 

Появятся  безопасные методы  генной терапии  половых клеток, основанные  на гомологичных  рекомбинациях 

2030 

Составлен  полный каталог  генов, контролирующих  старение человека. Выйдут на клинические  испытания средства  продления жизни. 

Полная  компьютерная модель  человеческой клетки  заменит многие  лабораторные исследования 

Полный  анализ генома  индивидуума станет  рутинным исследованием  стоимостью менее 1000$ 

Значительные  антитехнологические  движения активизируются  в США и по  всему миру 

2040 

Основанное  на ясном понимании  генома здравоохранение  станет нормой. Предрасположенность  к болезням может  быть определена  на самых ранних  стадиях (автор ставит  знак вопроса, определяя  этот этап. Здесь, очевидно, возможны  морально-этические  проблемы) 

Станет  доступной и в  основном эффективной  предупредительная  терапия 

Молекулярные  исследования позволят  раннюю диагностику  болезней  

Генная  терапия и воздействующие  на ген лекарства  будут использоваться  для большинства  заболеваний   

Средняя  продолжительность  жизни достигнет 90 лет, резко изменяя  предшествующие социально-экономические  устои 

Неравенство  в мире будет  оставаться, обусловливая  международную напряженность 

Возникнут  серьезные дискуссии  о возможности  человека вмешиваться  в собственную  эволюцию 

 

Полиморфизм  бутирилхолинэстеразы,  
глюкозо-6-дегидрогеназы.

Бутирилхолинэстераза 

• BChE (Е.С. 3.1.1.8.),
• находится в плазме крови
• кодируется одним геном, локализованным в 3q 21-26 (Lochridge, 1990) .

 

• ацетилхолинэстераза (Е.С. 3.1.1.7) – в мембранах эритроцитов 

Бутирилхолинэстераза 

• Атипичная BChE –
• единичная трансзиция Asp70Gly снижает аффинность для положительно заряженных субстратов. частота 1:3500 среди белых
• "Молчащая" форма BChE
• мутация сдвига рамки в 117 позиции приводит к преждевременному окончанию синтеза белка