Фармакогенетика

      ФАРМАКОГЕНЕТИКА 

основы, современное состояние  и перспективы  развития 

ЛЕКЦИЯ 1

Фармакогенетика  

• изучает  влияние наследственности на  эффекты лекарственных средств 

 

   Экогенетика рассматривает роль генетических факторов в формировании реакций на средовые воздействия

Взаимодействие  лекарств 
с организмом 

Исторические  предпосылки фармакогенетики 

    Первые  упоминания о роли наследственности  в эффектах экзогенных соединений:

    Работы французского исследователя Lucien Guenot и английских ученых Archibald Garrod и William Bateson, высказавших в 80-х годах 19 века предположение о роли наследственности в процессах химических превращений в организме

       Archibald Garrod 

• Доказал  роль ферментов в детоксикации  чужеродных соединений, включая  пищевые продукты и лекарства
• Установил индивидуальные различия в  активности ферментов 
• Доказал, что на индивидуальную токсичность вещества влияет степень его биотрансформации

 
 
 

• Впервые  сформулировал идею, что исходно  нетоксичные вещества могут образовывать  токсичные метаболиты.
• В 1914 г сделал доклад в Британской медицинской ассоциации, посвященный детоксицирующим ферментам

Williams 

• выявил  основные пути биотрансформации  ксенобиотиков микросомальными  ферментами печени и разделил  эти процессы на две фазы: 1- окисление, восстановление, гидролиз, 2- процессы конъюгации.

Blakeslee 

• 20-30-х годах  в экспериментальной станции  Carnegie изучал способность индивидуумов  определять запах розовой и  красной вербены 
• установил, что 2/3 обследованных могли чувствовать запах розового, но не красного растения, а остальные – наоборот.

Fox  

• в лаборатории Du Pont, наблюдал феномен «вкусовой слепоты».
• Обнаружил, что 3/5 обследованных, пробовавших параэтоксифенил-мочевину, находят ее исключительно горькой, тогда как остальные безвкусной.

Snyder  

• установил, что «вкусовая слепота» имеет аутосомно-рецессивное менделевское наследование

Первые  фармакогенетические феномены  

• 1 - Werner Kalow

Установил различия  в активности фермента бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), приводящие к интоксикации местным анестетиком прокаином и миорелаксантом сукцинилхолином

Werner Kalow 

• установил, что у больных с осложнениями  фермент синтезируется в нормальном  количестве, однако его аффинность  к субстрату значительно снижена.
• Это может быть обусловлено только нарушениями в структуре фермента вследствие мутации.
• Впервые  установлена связь между побочным действием лекарства и генетическим дефектом метаболизирующего его фермента.

 2 - Alf Alving  

• и его  группа проводили апробацию противомалярийного  препарата примахина на солдатах американской армии.
• Было обнаружено, что примахин вызывает гемолиз у некоторых мужчин африканского происхождения
• Установлена связь с недостаточностью эритроцитарной глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

   Дефицит Г6ФДГ 

Глюкозо-6-фосфат + НАДФ  

6-фосфоглюконат +НАДФ  .  Н2 
 

Г6ФДГ 

Г-S-S-Г + НАДФ.Н2 2Г-SH      +    НАДФ

окисленный                    глутатион          восстановленный

глутатион           редуктаза         глутатион 
 
 

Mt  + Hb + НАДФ . Н2                         Hb  +  НАДФ

                  метгемоглобин

      редуктаза 

Восстановленный  глутатион  

• защищает  тиоловые ферменты и гемоглобин  от действия различных веществ, в т.ч. лекарств- окислителей

 

• активирует тиоловые ферменты, играющие важную роль в поддержании нормальной проницаемости мембран эритроцитов

Недостаточность  Г6ФДГ  

    Уменьшение уровня восстановленного глутатиона

    Снижение активности тиоловых

  ферментов

    Снижение содержания АТФ, изменение K-Na градиента

    Нарушение стабильности мембран  эритроцитов  

Препараты, вызывающие гемолиз 
при недостаточности 
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы 

• Сульфаниламиды
• Сульфоны
• Нитрофураны
• Нитрофуризон
• Гуанидин
• Аналоги витамина К
• Ацетофенидин
• Хлорамфеникол
• Тринитротолуен

Токсические  эффекты изониазида  

• Hughes   и Smith показали, что изониазид метаболизируется ацетилированием

 

• Изониазид + ацетил-S-КоА       

 

ацетилизониазид + Ко-A-SH

          

Ацетил-трансфераза

A.Motulsky “Drug Reactions,  Enzymes and Biochemical Genetics”, 1957  

В 1957 г Vogel предложил  термин 

«фармакогенетика» 

W.Kalow «Pharmacogenetics:  Heredity and response to Drugs” , 1962

“Pharmacogenetics of Drug Metabolism”, 1991 

Первая международная  конференция по фармакогенетике  в 1967 г (Нью-Йорк)

Задачи фармакогенетики 

• раскрывать  фармакодинамические и фармакокинетические  механизмы, формирующие неодинаковую  чувствительность,
• на их основе определять типирующие признаки, маркеры, которые являются предикторами или прогностическими параметрами фармакологического эффекта у данного индивидуума.

Задачи фармакогенетики 

• выбор  препарата для типирования, с  использованием которого индивидуума  можно было бы отнести к  тому или иному фенотипу метаболизма.
• популяционные исследования, выявляющие расовые, этнические, географические различия в реакциях на лекарства.

Задачи фармакогенетики 

• паспортизация  населения по фенотипам как  воспринимающих, так и метаболизирующих  систем, аналогично тому, что делается  для групп крови.

 

• В США от  неправильного применения лекарств  умирают в год до 100 000 человек, что занимает 6-е место среди причин смертности.

Ферменты, участвующие в  метаболизме лекарств  и имеющие генетические  вариации 

межэтнические  различия 

ЭСТЕРАЗЫ 

1 

+ 

Бутирилхолинэстераза 

2 

+ 

Параоксоназа/арилэстераза 

ТРАНСФЕРАЗЫ 

3 

+ 

N-ацетилтрансфераза  (NAT1) 

4 

+ 

N-ацетилтрансфераза  (NAT2) 

5 

+ 

Катехол-О-метилтрансфераза 

6 

0 

Гистамин  метилтрансфераза 

7 

0 

Тиол  метилтрансфераза 

8 

+ 

Тиопурин  метилтрансфераза 

9 

+ 

Сульфотрансфераза 

10 

+ 

Глутатион-S-трансфераза (GSTM1)

Ферменты, участвующие в  метаболизме лекарств  и имеющие генетические  вариации 
 

11 

+ 

Глутатион-S-трансфераза (GSTT1) 

12 

0 

Глутатион-S-трансфераза (GSTM3) 

13 

0 

Глутатион-S-трансфераза (GSTP1) 

14 

+ 

Глюкуроносультрансфераза (UGT1A1) 

15 

0 

Глюкуроносультрансфераза (UGT2B4) 

16 

0 

Глюкуроносультрансфераза (UGT2B7) 

17 

0 

Глюкуроносультрансфераза (UGT2B15) 

18 

+ 

Амобарбитал-глюкозилтрансфераза 

РЕДУКТАЗЫ 

19 

+ 

NAD  (P) Н:хиноин оксиредуктаза 

20 

+