Фармакогенетика
Творческая работа, 06 Марта 2011, автор: пользователь скрыл имя
Описание работы
Рассмотрено влияние наследственных факторов на эффекты лекарственных средств.
Файлы: 1 файл
Лекция 1 - Введение в фармакогенетику.ppt
— 785.50 Кб (Скачать файл)
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
основы,
современное состояние
и перспективы
развития
ЛЕКЦИЯ 1
Фармакогенетика
- изучает влияние наследственности на эффекты лекарственных средств
Экогенетика рассматривает роль генетических факторов в формировании реакций на средовые воздействия
Взаимодействие
лекарств
с организмом
Исторические
предпосылки фармакогенетики
Первые
упоминания о роли
Работы французского исследователя Lucien Guenot и английских ученых Archibald Garrod и William Bateson, высказавших в 80-х годах 19 века предположение о роли наследственности в процессах химических превращений в организме
Archibald Garrod
- Доказал роль ферментов в детоксикации чужеродных соединений, включая пищевые продукты и лекарства
- Установил индивидуальные различия в активности ферментов
- Доказал, что на индивидуальную токсичность вещества влияет степень его биотрансформации
- Впервые
сформулировал идею, что исходно
нетоксичные вещества могут
образовывать токсичные метаболиты. - В 1914 г сделал доклад в Британской медицинской ассоциации, посвященный детоксицирующим ферментам
Williams
- выявил
основные пути
биотрансформации ксенобиотиков микросомальными ферментами печени и разделил эти процессы на две фазы: 1- окисление, восстановление, гидролиз, 2- процессы конъюгации.
Blakeslee
- 20-30-х годах
в экспериментальной станции
Carnegie изучал способность
индивидуумов определять запах розовой и красной вербены - установил, что 2/3 обследованных могли чувствовать запах розового, но не красного растения, а остальные – наоборот.
Fox
- в лаборатории Du Pont, наблюдал феномен «вкусовой слепоты».
- Обнаружил, что 3/5 обследованных, пробовавших параэтоксифенил-мочевину, находят ее исключительно горькой, тогда как остальные безвкусной.
Snyder
- установил,
что «вкусовая слепота» имеет а
утосомно-рецессивное менделевское наследование
Первые
фармакогенетические феномены
- 1 - Werner Kalow
Установил различия
в активности фермента бутирилх
Werner Kalow
- установил,
что у больных с осложнениями
фермент синтезируется в
нормальном количестве, однако его аффинность к субстрату значительно снижена. - Это может быть обусловлено только нарушениями в структуре фермента вследствие мутации.
- Впервые установлена связь между побочным действием лекарства и генетическим дефектом метаболизирующего его фермента.
2
- Alf Alving
- и его
группа проводили апробацию
противомалярийного препарата примахина на солдатах американской армии. - Было обнаружено, что примахин вызывает гемолиз у некоторых мужчин африканского происхождения
- Установлена связь с недостаточностью эритроцитарной глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.
Дефицит
Г6ФДГ
Глюкозо-6-фосфат + НАДФ
6-фосфоглюконат +НАДФ
. Н2
Г6ФДГ
Г-S-S-Г + НАДФ.Н2 2Г-SH + НАДФ
окисленный глутатион восстановленный
глутатион
редуктаза глутатион
Mt + Hb + НАДФ . Н2 Hb + НАДФ
метгемоглобин
редуктаза
Восстановленный
глутатион
- защищает
тиоловые ферменты и
гемоглобин от действия различных веществ, в т.ч. лекарств- окислителей
- активирует тиоловые ферменты, играющие важную роль в поддержании нормальной проницаемости мембран эритроцитов
Недостаточность
Г6ФДГ
Уменьшение уровня восстановленного глутатиона
Снижение активности тиоловых
ферментов
Снижение содержания АТФ, изменение K-Na градиента
Нарушение стабильности мембран эритроцитов
Препараты,
вызывающие гемолиз
при недостаточности
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
- Сульфаниламиды
- Сульфоны
- Нитрофураны
- Нитрофуризон
- Гуанидин
- Аналоги витамина К
- Ацетофенидин
- Хлорамфеникол
- Тринитротолуен
Токсические
эффекты изониазида
- Hughes и Smith показали, что изониазид метаболизируется ацетилированием
- Изониазид + ацетил-S-КоА
ацетилизониазид + Ко-A-SH
Ацетил-трансфераза
A.Motulsky “Drug Reactions,
Enzymes and Biochemical
В 1957 г Vogel предложил термин
«фармакогенетика»
W.Kalow «Pharmacogenetics:
Heredity and response to
“Pharmacogenetics of Drug Metabolism”,
1991
Первая международная
конференция по
Задачи фармакогенетики
- раскрывать
фармакодинамические и
фармакокинетические механизмы, формирующие неодинаковую чувствительность, - на их основе определять типирующие признаки, маркеры, которые являются предикторами или прогностическими параметрами фармакологического эффекта у данного индивидуума.
Задачи фармакогенетики
- выбор
препарата для типирования, с
использованием которого
индивидуума можно было бы отнести к тому или иному фенотипу метаболизма. - популяционные исследования, выявляющие расовые, этнические, географические различия в реакциях на лекарства.
Задачи фармакогенетики
- паспортизация населения по фенотипам как воспринимающих, так и метаболизирующих систем, аналогично тому, что делается для групп крови.
- В США от
неправильного применения
лекарств умирают в год до 100 000 человек, что занимает 6-е место среди причин смертности.
Ферменты,
участвующие в
метаболизме лекарств
и имеющие генетические
вариации
межэтнические
различия
ЭСТЕРАЗЫ
1
+
Бутирилхолинэстераза
2
+
Параоксоназа/арилэстераза
ТРАНСФЕРАЗЫ
3
+
N-ацетилтрансфераза
(NAT1)
4
+
N-ацетилтрансфераза
(NAT2)
5
+
Катехол-О-метилтрансфераза
6
0
Гистамин
метилтрансфераза
7
0
Тиол
метилтрансфераза
8
+
Тиопурин
метилтрансфераза
9
+
Сульфотрансфераза
10
+
Глутатион-S-трансфераза (GSTM1)
Ферменты,
участвующие в
метаболизме лекарств
и имеющие генетические
вариации
11
+
Глутатион-S-трансфераза
(GSTT1)
12
0
Глутатион-S-трансфераза
(GSTM3)
13
0
Глутатион-S-трансфераза
(GSTP1)
14
+
Глюкуроносультрансфераза
(UGT1A1)
15
0
Глюкуроносультрансфераза
(UGT2B4)
16
0
Глюкуроносультрансфераза
(UGT2B7)
17
0
Глюкуроносультрансфераза
(UGT2B15)
18
+
Амобарбитал-
РЕДУКТАЗЫ
19
+
NAD
(P) Н:хиноин оксиредуктаза
20
+