Вакцины

Введение

            Вакцины (Vaccines) - препараты, предназначенные для создания активного иммунитета в организме привитых людей или животных. Основным действующим началом каждой вакцины является иммуноген, т. е. корпускулярная или растворенная субстанция, несущая на себе химические структуры, аналогичные компонентам возбудителя заболевания, ответственным за выработку иммунитета. Вакцина изготавливается из ослабленных или убитых микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности, или из их антигенов, полученных генно-инженерным или химическим путём.

В зависимости от природы иммуногена вакцины подразделяются на:

цельномикробные или цельновирионные, состоящие из микроорганизмов, соответственно бактерий или вирусов, сохраняющих в процессе изготовления свою целостность;

химические вакцины из продуктов жизнедеятельности микроорганизма (классический пример - анатоксины) или его интегральных компонентов, т.н. субмикробные или субвирионные вакцины;

генно-инженерные вакцины, содержащие продукты экспрессии отдельных генов микроорганизма, наработанные в специальных клеточных системах;

химерные, или векторные вакцины, в которых ген, контролирующий синтез протективного белка, встроен в безвредный микроорганизм в расчете на то, что синтез этого белка будет происходить в организме привитого и, наконец,

синтетические вакцины, где в качестве иммуногена используется химический аналог протективного белка, полученный методом прямого химического синтеза.

            В свою очередь среди цельномикробных (цельновирионных) вакцин выделяют инактивированные, или убитые, и живые аттенуированные. У первых возможность проявления патогенных свойств микроорганизма надежно устраняется за счет химической, термальной или иной обработки микробной (вирусной) взвеси, другими словами, умерщвления возбудителя болезни при сохранении его иммунизирующей активности; у вторых - за счет глубоких и стабильных изменений в геноме микроорганизма, исключающих вероятность возвращения к вирулентному фенотипу, т.е. реверсии. Эффективность живых вакцин определяется в конечном счете способностью аттенуированного микроорганизма размножаться в организме привитого, воспроизводя иммунологически активные компоненты непосредственно в его тканях. При использовании убитых вакцин иммунизирующий эффект зависит от количества иммуногена, вводимого в составе препарата, поэтому с целью создания более полноценных иммуногенных стимулов приходится прибегать к концентрации и очистке микробных клеток или вирусных частиц. Иммунизирующую способность инактивированных и всех других нереплицирующихся вакцин удается повысить путем сорбции иммуногена на крупномолекулярных химически инертных полимерах, добавления адъювантов, т. е. веществ, стимулирующих иммунные реакции организма, а также заключения иммуногена в мельчайшие капсулы, которые медленно рассасываются, способствуя депонированию вакцины в месте введения и пролонгированию, тем самым, действия иммуногенных стимулов.

История

Первая вакцина получила свое название от слова vaccinia (коровья оспа) — вирусная болезнь крупного рогатого скота. Английский врач Эдвард Дженнер впервые применил на мальчике Джеймсе Фиппсе вакцину против натуральной оспы, полученную из пузырьков на руке больного коровьей оспой, в 1796 г. Лишь спустя почти 100 лет (1876—1881) Луи Пастер сформулировал главный принцип вакцинации — применение ослабленных препаратов микроорганизмов для формирования иммунитета против вирулентных штаммов.

Различают следующие виды вакцин:

Вакцина адсорбированная (v. adsorptum) - В., антигены которой сорбированы на веществах, усиливающих и пролонгирующих антигенное раздражение.

Вакцина антирабическая (v. antirabicum; анти- + лат. rabies бешенство) - В., изготовленная из штамма фиксированного вируса бешенства в суспензии тканей головного мозга животных или в культуре клеток и предназначенная для предупреждения заболевания у лиц, укушенных (ослюненных) животными, больными бешенством (подозреваемыми на заболевание).

Вакцина ассоциированная (v. associatum; син.: В. комбинированная, В. комплексная, поливакцина) - препарат, состоящий из нескольких В. различного типа, предназначенный для одновременной иммунизации против нескольких инфекционных болезней.

Вакцина живая (v. vivum) - B., содержащая жизнеспособные штаммы патогенного микроорганизма, ослабленные до степени, исключающей возникновение заболевания, но полностью сохранившие антигенные свойства, обусловливающие формирование специфического иммунитета у привитого.

Вакцина поливалентная (v. polyvalens; греч. poly - много + лат. valens, valentis сильный) - В., изготовленная на основе нескольких серологических вариантов возбудителя одной инфекционной болезни.

Вакцина убитая (v. inactivatum) - В., изготовленная из микроорганизмов инактивированных (убитых) воздействием физических или химических факторов.

Вакцина фенолизированная (v. phenolatum) - убитая В., изготовленная из микроорганизмов, инактивированных фенолом.

Вакцина формалинизированная (v. formalinatum; син. формолвакцина) - убитая В., изготовленная из микроорганизмов, инактивированных формалином.

Вакцина химическая (v. chemicum) - В., состоящая из специфических антигенов, извлеченных из микроорганизмов, и очищенная от балластных веществ.

Вакцина эмбриональная (v. embryonale) - В., изготовленная из вирусов или риккетсий, выращенных на эмбрионах птиц (кур, перепелок).

Вакцина этеризованная (v. aetherisatum) - убитая В., изготовленная из микроорганизмов, инактивированных эфиром.

Вакцины состоят из действующего начала - специфического антигена; консерванта для сохранения стерильности (в неживых В.); стабилизатора, или протектора, для повышения сроков сохраняемости антигена; неспецифического активатора (адъюванта), или полимерного носителя, для повышения иммуногенности антигена (в химических, молекулярных вакцинах). Специфические антигены, содержащиеся в В., в ответ на введение в организм вызывают развитие иммунологических реакций, обеспечивающих устойчивость организма к патогенным микроорганизмам. В качестве антигенов при конструировании В. используют: живые ослабленные (аттенуированные) микроорганизмы; неживые (инактивированные, убитые) цельные микробные клетки или вирусные частицы; извлеченные из микроорганизмов сложные антигенные структуры (протективные антигены); продукты жизнедеятельности микроорганизмов - вторичные метаболиты (например, токсины, молекулярные протективные антигены): антигены, полученные путем химического синтеза или биосинтеза с применением методов генетической инженерии.

В соответствии с природой специфического антигена В. делят на живые, неживые и комбинированные (как живые, так и неживые микроорганизмы и их отдельные антигены). Живые В. получают из дивергентных (естественных) штаммов микроорганизмов, обладающих ослабленной вирулентностью для человека, но содержащих полноценный набор антигенов (например, вирус коровьей оспы), и из искусственных (аттенуированных) штаммов микроорганизмов. К живым В. можно отнести также векторные В., полученные генно-инженерным способом и представляющие собой вакцинный штамм, несущий ген чужеродного антигена (например, вирус оспенной вакцины со встроенным антигеном вируса гепатита В).

Неживые В. подразделяют на молекулярные (химические) и корпускулярные. Молекулярные В. конструируют на основе специфических протективных антигенов, находящихся в молекулярном виде и полученных путем биосинтеза или химического синтеза. К этим В. можно отнести также анатоксины, которые представляют собой обезвреженные формалином молекулы токсинов, образуемых микробной клеткой (дифтерийный, столбнячный, ботулинический и др.). Корпускулярные В. получают из цельных микроорганизмов, инактивированных физическими (тепло, ультрафиолетовое и другие излучения) или химическими (фенол, спирт) методами (корпускулярные, вирусные и бактериальные вакцины), или из субклеточных над-молекулярных антигенных структур, извлеченных из микроорганизмов (субвирионные вакцины, сплит-вакцины, вакцины из сложных антигенных комплексов).

Молекулярные антигены, или сложные протективные антигены бактерий и вирусов, используют для получения синтетических и полусинтетических вакцин, представляющих собой комплекс из специфического антигена, полимерного носителя и адъюванта. Из отдельных В. (моновакцин), предназначенных для иммунизации против одной инфекции, готовят сложные препараты, состоящие из нескольких моновакцин. Такие ассоциированные вакцины, или поливакцины, поливалентные вакцины обеспечивают иммунитет одновременно против нескольких инфекций. Примером может служить ассоциированная АКДС-вакцина, в состав которой входят адсорбированные дифтерийный и столбнячный анатоксины и коклюшный корпускулярный антиген. Существует также семейство полианатоксинов: ботулинический пентаанатоксин, противогангренозный тетраанатоксин, дифтерийно-столбнячный дианатоксин. Для профилактики полиомиелита применяют единый поливалентный препарат, состоящий из аттенуироваиных штаммов I, II, III серотипов (сероваров) вируса полиомиелита.

Насчитывается около 30 вакцинных препаратов, применяемых с целью профилактики инфекционных болезней; примерно половина из них живые, остальные инактивированные. Среди живых В. выделяют бактерийные - сибиреязвенную, чумную, туляремийную, туберкулезную, против Ку-лихорадки; вирусные - оспенную, коревую, гриппозную, полиомиелитную, паротитную, против желтой лихорадки, краснухи. Из неживых В. применяют коклюшную, дизентерийную, брюшнотифозную, холерную, герпетическую, сыпнотифозную, против клещевого энцефалита, геморрагических лихорадок и другие, а также анатоксины - дифтерийный, столбнячный, ботулинический, газовой гангрены.

Основным свойством В. является создание активного поствакцинального иммунитета, который по своему характеру и конечному эффекту соответствует постинфекционному иммунитету, иногда отличаясь от него лишь количественно. Вакцинальный процесс при введении живых В. сводится к размножению и генерализации аттенуированного штамма в организме привитого и вовлечению в процесс иммунной системы. Хотя по характеру поствакцинальных реакций при введении живых В. вакцинальный процесс и напоминает инфекционный, однако он отличается от него своим доброкачественным течением.

Вакцины при введении в организм вызывают ответную иммунную реакцию, которая в зависимости от природы иммунитета и свойств антигена может носить выраженный гуморальный, клеточный или клеточно-гуморальный характер.

Эффективность применения В. определяется иммунологической реактивностью, зависящей от генетических и фенотипических особенностей организма, от качества антигена, дозы, кратности и интервала между прививками. Поэтому для каждой В. разрабатывают схему вакцинации. Живые В. обычно используют однократно, неживые - чаще двукратно или трехкратно. Поствакцинальный иммунитет сохраняется после первичной вакцинации 6-12 мес. (для слабых вакцин) и до 5 и более лет (для сильных вакцин); поддерживается периодическими ревакцинациями. Активность (сила) вакцины определяется коэффициентом защиты (отношением числа заболеваний среди непривитых к числу заболевших среди привитых), который может варьировать от 2 до 500. К слабым вакцинам с коэффициентом защиты от 2 до 10 относятся гриппозная, дизентерийная, брюшнотифозная и др., к сильным с коэффициентом защиты от 50 до 500 - оспенная, туляремийная, против желтой лихорадки и др.

В зависимости от способа применения В. делят на инъекционные, пероральные и ингаляционные. В соответствии с этим им придается соответствующая лекарственная форма: для инъекций применяют исходные жидкие или регидратированные из сухого состояния В.; пероральные В. - в виде таблеток, конфет (драже) или капсул; для ингаляций используют сухие (пылевые или регидратированные) вакцины. В. для инъекций вводят накожно (скарификация), подкожно, внутримышечно.

Наиболее просты в изготовлении живые В., так как технология в основном сводится к выращиванию аттенуированного вакцинного штамма с соблюдением условий, обеспечивающих получение чистых культур штамма, исключение возможностей загрязнения другими микроорганизмами (микоплазы, онковирусы) с последующей стабилизацией и стандартизацией конечного препарата. Вакцинные штаммы бактерий выращивают на жидких питательных средах (гидролизаты казеина или другие белково-углеводные среды) в аппаратах - ферментаторах емкостью от 0,1 м3 до 1-2 м3. Полученная чистая культура вакцинного штамма подвергается лиофильному высушиванию с добавлением протекторов. Вирусные и риккетсиозные живые В. получают выращиванием вакцинного штамма в эмбрионах кур или перепелов, свободных от вирусов лейкоза, либо в культурах клеток, лишенных микоплазм. Используют или первично-трипсинизированные клетки животных или перевиваемые диплоидные клетки человека. Живые аттенуированные штаммы бактерий и вирусов, применяемые для приготовления живых В., получены, как правило, из природных штаммов путем их селекции или пассажей через биологические системы (организм животных, эмбрионы кур, культуры клеток, питательные среды).

В связи с успехами генетики и генетической инженерии появились возможности целенаправленного конструирования вакцинных штаммов. Получены рекомбинантные штаммы вируса гриппа, а также штаммы вируса вакцины со встроенными генами протективных антигенов вируса гепатита В. Инактивированные корпускулярные бактериальные В. или цельновирионные инактивированные В. получают соответственно из культур бактерий и вирусов, выращенных на тех же средах накопления, что и в случаях получения живых вакцин, и затем подвергнутых инактивации нагреванием (гретые вакцины), формалином (формолвакцины), ультрафиолетовым излучением (УФ-вакцины), ионизирующим излучением (радиовакцины), спиртом (спиртовые вакцины). Инактивированные В. ввиду недостаточно высокой иммуногенности и повышенной реактогенности не нашли широкого применения.

Производство молекулярных В. - более сложный технологический процесс, т. к. требует извлечения из выращенной микробной массы протективных антигенов или антигенных комплексов, очистки и концентрирования антигенов, введения в препараты адъювантов. Выделение и очистка антигенов с помощью традиционных методов (экстракции трихлоруксусной кислотой, кислотного или щелочного гидролиза, ферментативного гидролиза, высаливания нейтральными солями, осаждения спиртом или ацетоном) сочетаются с применением современных методов (скоростного ультрацентрифугирования, мембранной ультрафильтрации, хроматографического разделения, аффинной хроматографии, в т.ч. на моноклональных антителах). С помощью этих приемов удается получать антигены высокой степени очистки и концентрирования. К очищенным антигенам, стандартизированным по числу антигенных единиц, с целью повышения иммуногенности добавляют адъюванты, чаще всего сорбенты-гели (гидрат окиси алюминия и др.). Препараты, в которых антиген находится в сорбированном состоянии, называют сорбированными или адсорбированными (дифтерийный, столбнячный, ботулинический сорбированные анатоксины). Сорбент играет роль носителя и адъюванта. В качестве носителя в синтетических вакцинах предложены всевозможные полимеры.

Интенсивно разрабатывается генно-инженерный способ получения протективных белковых антигенов бактерий и вирусов. В качестве продуцентов используют обычно эшерихии, дрожжи, псевдомонады со встроенными в них генами протективных антигенов. Получены рекомбинантные штаммы бактерий, продуцирующие антигены возбудителей гриппа, коклюша, кори, герпеса, гепатита В, бешенства, ящура, ВИЧ-инфекции и др. Получение протективных антигенов генно-инженерным способом целесообразно в том случае, когда выращивание микробов связано с большими трудностями или опасностями, или когда трудно извлекать антиген из микробной клетки. Принцип и технология получения В. на основе генно-инженерного способа сводятся к выращиванию рекомбинантного штамма, выделению и очистке протективного антигена, конструированию конечного препарата.

Препараты В., предназначенные для иммунизации людей, проверяют на безвредность, реактогенность и иммуногенность. Безвредность включает проверку на лабораторных животных и других биологических системах токсичности, пирогенности, стерильности, аллергенности, тератогенности, мутагенности препарата В. Реактогенность, т.е. побочные местные и общие реакции на введение В., оценивают на животных и при прививках людей. Иммуногенность проверяют на лабораторных животных и выражают в иммунизирующих единицах, т.е. в дозах антигена, защищающих 50% иммунизированных животных, зараженных определенным числом инфицирующих доз патогенного микроба или токсина. В противоэпидемической практике эффект вакцинации оценивают по соотношению инфекционной заболеваемости в привитых и непривитых коллективах. Контроль В. осуществляют на производстве в отделах бактериологического контроля и в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасовича по разработанной и утвержденной МЗ СССР нормативно-технической документации. Вакцинопрофилактика занимает значительное место в борьбе с инфекционными болезнями. Благодаря вакцинопрофилактике ликвидирована оспа, сведена к минимуму заболеваемость полиомиелитом, дифтерией, резко снижена заболеваемость корью, коклюшем, сибирской язвой, туляремией и другими инфекционными болезнями. Успехи вакцинопрофилактики зависят от качества вакцин и своевременного охвата прививками угрожаемых контингентов. Большие задачи стоят по совершенствованию В. против гриппа, бешенства, кишечных инфекций и других, а также по разработке В. против сифилиса, ВИЧ-инфекции, сапа, мелиоидоза, болезни легионеров и некоторых других. Современные иммунология и вакцинопрофилактика подвели теоретическую базу и наметили пути совершенствования В. в направлении создания очищенных поливалентных адъювантных синтетических В. и получения новых безвредных эффективных живых рекомбинантных вакцин.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН

Официально допущенная к применению вакцина должна быть безусловно эффективной, причем эффективность всех применяемых на практике вакцин периодически перепроверяется. Действенность вакцины определяется многими факторами. Чтобы считаться эффективной, вакцина должна обладать следующими свойствами:

* индуцировать нужную форму иммунологического ответа; например, вызывать образование антител к токсинам и внеклеточным микробам, таким как Streptococcus pneumoniae, или формирование клеточного иммунитета к внутрикле-точно размножающимся возбудителям, таким как туберкулезные микобактерии. Когда оптимальный тип ответа неизвестен, сконструировать эффективную вакцину гораздо труднее;

* быть стабильной при хранении; это особенно важно для живых вакцин, которые постоянно, на всем пути от производства до медицинского кабинета, должны находиться при низкой температуре, что не всегда легкодостижимо;

* обладать достаточной иммуногенностью; в случае убитых вакцин ее нередко требуется повышать, применяя адъювант.

Живые вакцины обычно эффективнее убитых

Чтобы вызвать иммунитет необходимой напряженности, антиген должен обладать определенными свойствами. Преимущество живых вакцин по сравнению с убитыми состоит в том, что они обеспечивают нарастающее антигенное воздействие, которое длится сутки или недели, и создают иммунитет именно в том участке, где он необходим. На практике это особенно важно для формирования иммунитета слизистых оболочек. По-видимому, живые вакцины содержат наибольшее число различных микробных антигенов. Недостатками убитых вакцин могут быть также две следующие особенности вызываемого ими иммунного ответа: независимость от Т-клеток и рестрикция по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Типичные Т-независимые антигены -это полисахариды; они не связываются с молекулами МНС и поэтому не вовлекают в ответ Т-клетки. Для индукции Т-клеточной иммунологической памяти полисахариды конъюгируют в современных вакцинах либо со стандартным белковым носителем, таким как столбнячный анатоксин, либо с одним из белков того же микроба, например с белком наружной мембраны пневмококков, Haemophilus и др. Рестрикция по МНС влияет на ответ против коротких пептидов из 10--20 аминокислотных остатков и проявляется как «генетическая неотвечаемость» -- такие пептиды взаимодействуют только с определенными молекулами МНС. Вероятно, отсутствие ответа из-за МНС-рестрикции это скорее гипотетическая возможность, поскольку большинство предлагаемых вакцин содержит значительно более крупные пептиды. Тем не менее даже наиболее эффективные вакцины часто не обеспечивают стопроцентную иммунизацию; так, после полного курса вакцинации против гепатита В наблюдается отсутствие сероконверсии примерно у 5% вакцинированных.

БЕЗВРЕДНОСТЬ ВАКЦИН

Безвредность вакцин, которой вначале не придавали должного значения, теперь становится главнейшим условием их применения. Конечно, безвредность весьма относительное понятие -- небольшая болезненность или отек в месте инъекции и даже умеренная лихорадочная реакция обычно считаются приемлемыми последствиями вакцинации, хотя население все больше осознает возможность выигрыша судебных дел по этому поводу. В подобных претензиях нет ничего удивительного, поскольку в отличие от антибиотиков и прочих лекарств вакцину вводят людям, которые перед тем чувствовали себя вполне здоровыми.

Возможны и более серьезные осложнения, зависящие от вакцины или от индивида. Вполне вероятно загрязнение вакцины посторонними белками или токсинами и даже живыми вирусами. Вакцина, называемая убитой, может оказаться недостаточно инактивиро-ванной, а аттенуированные вакцины способны ревертировать к дикому типу. Вакцинируемый индивид может обладать повышенной чувствительностью к следовой примеси какого-либо загрязняющего вакцину белка или страдать иммунологической недостаточностью, при которой любые живые вакцины, как правило, противопоказаны.

СОВРЕМЕННЫЕ ВАКЦИНЫ

Вакцины, применяемые для массовой иммунизации, различны по эффективности

* Носительство инфекции: искоренение гепатита В было бы грандиозной победой, но для нее требуется, однако, ликвидировать носительство вируса, особенно в странах Дальнего Востока, где инфекция передается обычно от матери ребенку.

* Недостаточная эффективность: защитное действие вакцины БЦЖ существенно варьирует в разных странах; эффективность коклюшной вакцины не превышает 70%.

* Побочное действие: коклюшную вакцину подозревают в многочисленных побочных эффектах, что стало причиной отказов населения от вакцинации.

* Наличие свободноживущих форм возбудителя и животных-хозяев: споры возбудителя столбняка способны, вероятно, бесконечно долго выживать в окружающей среде; так же невозможно покончить с болезнями, возбудители которых имеют, кроме человека, еще и животных-хозяев, как в случае желтой лихорадки.

Одна из будущих проблем видится в настоятельной необходимости проводить вакцинацию и против заболеваний, считающихся ликвидированными. Другая проблема связана с тем, что по мере сокращения резервуара инфекции заболеваемость сдвигается в старшие возрастные группы населения и в случае кори и краснухи это грозит более тяжелым течением заболевания.

Некоторые вакцины предназначены для иммунизации только отдельных групп населения

В развивающихся странах к этой категории относятся вакцины против гепатита В и БЦЖ . Однако ряд вакцин, по-видимому, всегда будет предназначен только для отдельных групп населения -- путешественников, медицинских сестер, лиц престарелого возраста и др. В некоторых случаях это обусловлено географической ограниченностью распространения инфекции или низкой частотой заражения, в других -- трудностью производства достаточного количества вакцины в тот момент, когда в ней возникла потребность. В частности, каждую эпидемию гриппа вызывает новый штамм вируса, требующий соответственно и новой вакцины. Разумеется, бесценной была бы вакцина, иммунизирующая сразу против всех возможных штаммов этого возбудителя; однако, к сожалению, и гемагглютинин и нейраминидаза -- антигены, вместе составляющие наружный слой оболочки вируса гриппа и важные как компоненты вакцины, как раз и подвержены изменчивости.

Для профилактики паразитарных инфекций и инвазий имеются пока лишь экспериментальные вакцины

Вакцины против главных тропических протозой-ных инфекций и глистных инвазий относятся к числу наиболее интенсивно разрабатываемых, и тем не менее ни одна из них не применяется на практике и, как полагают, не найдет применения в будущем, поскольку эти заболевания не оставляют после себя стойкого иммунитета. «Природу нельзя усовершенствовать», но вместе с тем исследования на лабораторных животных показали, что идея создания вакцин против малярии, лейшманиоза и шистосомоза вполне осуществима; кроме того, уже имеется удовлетворительная по эффективности вакцина против собачьего ба-безиоза. В ветеринарии уже несколько десятилетий применяют радиационно стерилизованную вакцину против вызываемого нематодами бронхита крупного рогатого скота.

Нельзя также исключать, что вакцинопрофи-лактика паразитарных заболеваний человека столь проблематична отчасти из-за полиморфизма и быстрой изменчивости многих паразитарных антигенов. Например, при моделировании малярии на мелких животных не обнаружено такой активной антигенной изменчивости, какая характерна для Plasmodium falciparum -- возбудителя трехдневной злокачественной тропической малярии человека. По аналогичной причине, по-видимому, крысы иммунизируются против шистосомоза гораздо легче других животных и. возможно, человека. Частично эта проблема связана с тем, что в лабораторных условиях данных возбудителей обычно культивируют не в естественных хозяевах.

Опубликованные результаты нескольких клинических испытаний малярийных вакцин свидетельствуют лишь о весьма ограниченной их эффективности. Малярия отличается от многих инфекций тем, что на различных стадиях жизненного цикла возбудитель экспонирует разные мишени для иммунного ответа. Испытания вакцины из убитых лейшманий в комбинации с БЦЖ, проведенные в Венесуэле, продемонстрировали ее защитную активность не менее чем у 90% вакцинированных.

Патогенез рассматриваемых хронических паразитарных заболеваний связан с иммунопатологией. Так, симптомы болезни Чагаса, вызываемой Trypanosoma cruzi, большей частью обусловлены функцией иммунной системы, а именно аутоимунными реакциями. Среди бактериальных инфекций аналогичным примером служит проказа, при которой ряд симптомов вызван, предположительно, чрезмерной реактивностью Txl-или Тх2-клеток. Вакцина же, стимулируя специфический иммунитет в организме, не освобожденном от возбудителя, способна усилить иммунопатологию. Другой пример функции иммунной системы с отрицательным эффектом наблюдается в патогенезе лихорадки денге, при которой антитела определенного изотипа усиливают инфекцию, позволяя вирусам проникать в клетки посредством взаимодействия с их Fc-рецепторами. Появление антител, потенцирующих инфекцию, обнаружено также на экспериментальной модели при изучении иммуногенности малярийной вакцины, «блокирующей передачу инфекции».

Другие экспериментальные вакцины

В стадии экспериментальной разработки находится еще ряд вирусных и бактериальных вакцин, например, на основе обезвреженного холерного токсина, аттенуированных штаммов шигелл, «детских» штаммов ротавирусов и поверхностного гликопротеина вируса Эпштейна--Барр.

Иммунопрофилактика многих заболеваний невозможна из-за отсутствия вакцин

До настоящего времени остается обширный список серьезных инфекционных заболеваний, против которых еше нет эффективных вакцин. На первом месте среди них синдром приобретенного иммунодефицита человека; создание вакцины против СПИДа будет главной целью научных исследований и разработок будущего десятилетия.

АДЪЮВАНТЫ

В 1920-х гг. при разработке гетерологичных сывороток для терапии инфекционных заболеваний человека было обнаружено, что некоторые вещества, в частности соли алюминия, добавленные в раствор антигена или эмульгированные в нем, весьма усиливают образование антител, т. е. действуют в качестве адъювантов. Впоследствии, исходя из современных представлений о механизмах активации лимфоцитов и формирования иммунологической памяти, многие исследователи пытались разработать адъюванты с лучшими свойствами, и особенно усиливающие Т-клеточный ответ.

Адъюванты либо удерживают антиген в месте введения, либо индуцируют образование цитокинов

Воздействие адъювантов на иммунный ответ в основном обусловлено, как предполагается, двумя их активностями: способностью удерживать антиген в том месте, где он экспонируется лимфоцитам, и способностью вызывать синтез цитокинов, регулирующих лимфоцитарные функции. Соли алюминия действуют, вероятно, главным образом как депо, индуцируя образование мелких гранулем, в которых они задерживаются вместе с адсорбированным антигеном. Адъюванты нового поколения, такие как липосомы и иммуностимулирующие комплексы, позволяют достичь той же цели; заключенный в них антиген доставляется к антигенпрезентируюшим клеткам. Адъюванты бактериального происхождения, такие как клеточные стенки микобактерий, эндотоксин и др., действуют, вероятно, в основном путем стимуляции образования соответствующих цитокинов. Это предположение подтверждается тем фактом, что цитокины действуют как эффективные адъюванты, особенно если связаны непосредственно с антигеном. Применение цитокинов в наибольшей степени целесообразно при вакцинации лиц, страдающих иммунологической недостаточностью, для которых вакцины обычного состава часто не эффективны. Можно также надеяться, что применение цитокинов позволит придавать иммунному ответу нужное направление -- например, когда желательно образование только Txl- или только Тх2-клеток памяти.

ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ

Идея лечить инфекционные заболевания заранее приготовленными препаратами антител, хотя и вытесняемая успехами антибиотикотерапии, все же сохраняет свою ценность в определенных ситуациях. Когда токсины уже проникли в кровоток и для их нейтрализации требуется высокий титр специфических антител, жизнь больного удается спасти только введением именно таких препаратов, изготавливаемых обычно из плазмы крови гипериммунизиро-ванных лошадей, а иногда из сывороток лиц, перенесших заболевание. Если расположить препараты антител по градиенту удельной активности, то в конце этого ряда окажется нормальный иммуноглобулин человека -- препарат, приготовленный из смеси образцов крови неиммунизиро-ванных доноров, но содержащий тем не менее антитела к возбудителям банальных инфекций в количестве, вполне достаточном для того, чтобы при введении в дозе 100--400 мг IgG обеспечивать в течение месяца защиту больному, страдающему гипогаммаглобулинемией. При производстве каждой серии этого препарата в одной реакторной загрузке смешивается плазма крови более 1000 доноров, безопасная в отношении вирусов иммунодефицита человека, а также гепатитов В и С.

Применение специфических моноклональных антител, теоретически привлекательное, на практике еше не имеет преимуществ перед традиционными методами серотерапии. В настоящее время оно осуществляется главным образом в области диагностики инфекционных заболеваний. Но ситуация может измениться, когда станут более доступными моноклональные антитела человека, полученные либо в культуре клеток, либо методами белковой инженерии.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Многие из веществ, используемых в качестве адъювантов в вакцинах, применяются также отдельно для стимуляции общей иммунореактивности. Лучшие результаты дают при этом не традиционные иммуноадъюванты, а ци-токины, среди которых наиболее широко используется б-интерферон, в основном ввиду его антивирусной, а также и антиопухолевой активности. По-видимому, наиболее выраженный клинический эффект был получен при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для восстановления костномозгового кроветворения после цитотоксической химиотерапии: наблюдалась нормализация свертываемости крови и про-тивоинфекционной резистентности.

Для лечения тяжелых или хронических воспалительных заболеваний предложено также применять ингибиторы цитокиновой активности. Различные подходы к инактивации фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 дали результаты при лечении ревматоидного артрита и септического шока, вызванного грамотрицатель-ными бактериями, а также тяжелой формы малярии. Можно надеяться, что в ближайшие несколько лет клиническая фармакология цитоки-нов и их ингибиторов будет настолько разработана, что появится реальная возможность использовать свойства этих коммуникационных молекул иммунной системы так же целенаправленно, как при вакцинации используются свойства лимфоцитов.

ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН В ПРОТИВОРАКОВОЙ ТЕРАПИИ

Идея использовать неспецифическую стимуляцию иммунной системы, чтобы вызвать отторжение опухолей, впервые была осуществлена почти сто лет назад в работе Коули, который, используя фильтраты бактериальных культур, добился желаемого эффекта, по-видимому, благодаря высвобождению в результате их применения цито-кинов, таких как ФИО и ИФ. Однако попытки получить аналогичные результаты с помощью очищенных цитокинов или стандартных иммуностимуляторов оказались успешными только в случаях опухолей некоторых типов. Поэтому современные изыскания в этой области направлены в основном на индукцию ан-тигенспецифического противоопухолевого иммунитета, подобного антимикробному. Надежда добиться положительных результатов опирается на достоверные факты спонтанного отторжения опухолей, которое в некоторых случаях происходит так, как будто опухоли представляли собой аллотрансплантаты.

ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ ВАКЦИНЫ

По существу, оплодотворению яйцеклетки и имплантации яйца можно препятствовать, вызывая в организме женщины иммунный ответ на разнообразные гормоны беременности. Наиболее успешными попытки такого рода оказались в тех случаях, когда мишенью для антител служил хорионический гонадотропин человека -- эмбриоспецифический гормон, поддерживающий функции желтого тела при беременности. Вакцины в виде конъюгатов в-цепи ХГЧ со столбнячным или дифтерийным анатоксином чрезвычайно успешно отменяли оплодотворение у бабуинов, и, по совсем недавно полученным данным, у человека. В испытаниях на человеке возникшее бесплодие было лишь временным, и каких-либо серьезных побочных эффектов вакцинации не наблюдалось. Несомненно, такие вакцины представляют собой новое мощное средство безопасного регулирования размеров семьи, хотя, безусловно, существуют этические проблемы их применения, которые нельзя оставить без внимания.

                                                   Список литературы

1.         Вакцинопрофилактика (справочник для врачей под ред. В.К.Таточенко, Н.А.Озерецковского) / М., 1994.- 179с.

2. Вакцинопрофилактика гриппа (информационный сборник) / Москва-Санкт-Петербург, 1997.- 48с.

3. КарауловА.В. Инфекции и иммунодефициты – приоритеты сегодня // Практикующий врач.- 1997.- №9.- С.3-4.

4. КостиновМ.П. Новое в клинике, диагностике и вакцинопрофилактике управляемых инфекций / М., 1997.- 110с.

5. КостиновМ.П. Иммунокоррекция в педиатрии / М., 1997. 111с.