Наконец, основные группы психотропных препаратов – нейролептики и транквилизаторы – обладают наиболее широким спектром нейрохимического действия. Области их приложения – различные нейромедиаторные системы, причем действие препаратов реализуется на всех стадиях, связанных с синаптической передачей (синтез, выделение, модуляция, рецепция и деградация нейромедиаторов.

  Некоторые психотропные препараты обладают смешанным  действием и причисление их к  тому или иному классу можно считать  в известной степени условным. Так, по механизму действия некоторые авторы выделяют в особые группы а) тимонейролептики, б) тимотранквилизаторы, в) ноотранквилизаторы, г) транквилизаторы со свойствами нейролептиков и др.

  Более подробные сведения о нейрохимических  механизмах действия психотропных препаратов будут даны в следующих главах, посвященных рассмотрению их отдельных классов и групп. 

4.2. Нейролептики (антипсихотические  препараты)

4.2.1. Механизмы действия нейролептиков

   Действие  нейролептиков связано с их влиянием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Наиболее существенно влияние нейролептиков на ретикулярную формацию (РФ) ствола мозга. Оказывая угнетающее действие на РФ, нейролептики устраняют ее активирующее влияние на кору больших полушарий.

    Нейролептики  оказывают влияние (преимущественно  тормозного характера) на различные медиаторные системы мозга – адренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую, ГАМК-ергическую и нейропептидные. Отдельные препараты обладают антигистаминной активностью. При этом разные группы нейролептиков различаются по своему действию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с соответствующими рецепторами в разных структурах мозга.

    Необходимо  отметить, что, несмотря на мощное антипсихотическое  действие нейролептиков и их широкое использование в психиатрии, речь, как правило, идет не о радикальном излечении от того или иного психического заболевания, а лишь о снижении степени дезорганизации системы, каковой в данном случае является мозг. Кроме того, большинство нейролептиков являются достаточно токсичными и вызывают побочные осложнения (экстрапирамидные расстройства), особенно учитывая тот факт, что больные с психозами вынуждены применять препараты длительное время (месяцы, иногда годы)

4.2.2. Основные группы нейролептиков и их представители

    Весьма  многочисленный по числу препаратов класс нейролептиков включает в себя 7 основных групп, различающихся между собой как своему химическому строению, так и по особенностям фармакологического действия:

1. Производные фенотиазина.
2. Производные тиоксантена.
3. Производные бутирофенона.
4. Производные дифенилбутилпиперидина.
5. Производные дибензодиазепина.
6. Производные индола.
7. Замещенные бензамиды.

4.2.2.1. Производные фенотиазина

    Как уже отмечалось, фенотиазин (тиодифениламин) в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В 1945 г. было установлено, что некоторые производные фенотиазина обладают выраженным антипсихотическим действием, противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.

    Первым  в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был этизин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин, оказался веществом с холино-литической активностью (блокатор н-холинорецепторов) и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Первым же нейролептиком фенотиазинового ряда оказался аминазин, который был синтезирован Шарпентье в 1952 г.

    На  сегодняшний день производные фенотиазина  – наиболее многочисленная группа нейролептиков. Кроме того, в ряду фенотиазинов получены также антидепрессанты (фторацизин), антиаритмические (этмозин, этацизин) и противорвотные средства (тиэтилперазин).

Общая формула производных  фенотиазина:

 

 

(цифрами  отмечены активные центры молекулы, которые могут присоединять к  себе различные атомарные группировки)

Основные  представители группы фенотиазина

    Нейролептики  фенотиазинового ряда в зависимости  от особенностей их химического строения принято делить на 3 подгруппы:

1) алифатические производные (соединения, содержащие при атоме азота фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь):

 

• аминазин
• пропазин
• промазин
• хлорпромазин
• левомепромазин (тизерцин)
• алимемазин (терален)

 

2) пиперазиновые производные (соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина): 

• метеразин
• этаперазин
• френолон
• трифтазин (стелазин)
• фторфеназин
• тиопроперазин (мажептил)

 

3) пиперидиновые производные (соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина):

• тиоридазин (меллерил, сонапакс, тиорил)
• перициазин (неулептил)
• пипотиазин (пипортил)

    Представители различных подгрупп отличаются не только по химическому строению, но и по особенностям их действия. Так, препараты первой подгруппы (алифатические) наряду с антипсихотическим действием оказывают гипноседативный эффект, пиперазиновым производным свойственно наличие стимулирующего активирующего компонента, а пиперидиновые обладают менее сильной антипсихотической активностью, но редко вызывают побочные осложнения (в частности, экстрапирамидные расстройства). 

4.2.2.2. Производные тиоксантена

    По  химическому строению близки к фенотиазинам. Отличаются тем, что в центральной части трициклического ядра вместо азота содержат углерод, связанный двойной связью с боковой цепью: 

 

   Представителями этой группы являются хлорпротиксен и сординол. Нейролептический эффект этих препаратов сочетается с умеренным антидепрессивным действием. Препараты применяют при психозах (в том числе алкогольных) и психоневротических состояниях, сопровождающихся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением, агрессивностью. Достаточно хорошо переносятся и редко сопровождаются побочными явлениями.

4.2.2.3. Производные бутирофенона

    Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором группа ОН замещена фенильным радикалом:

    Нейролептики  – производные бутирофенона имеют  в положении (1) атом фтора, а в положении (2) – пиперидиновые, фенольные и другие циклические группировки. Основными представителями группы являются: 1) галоперидол, 2) трифлуперидол (триседил), 3) дроперидол и 4) бенперидол.

    Препараты группы бутирофенона сильными антипсихотическими средствами, обычно обладающими стимулирующим компонентом. Несмотря на свои положительные качества, довольно часто вызывают экстрапирамидные расстройства с преобладанием дискинетических расстройств.

4.2.2.4. Производные дифенилбутилпиперидина

    Соединения  этой группы родственны бутирофенонам. Они содержат два фторзамещенных фенильных радикала, соединенных  с бутильной цепью:

 

    Основными представителями этой группы являются 1) флушпирилен (флуспирилен), 2) пимозид (орап) и 3) пенфлюридол (семап). Особенностями этих препаратов является пролонгированность их действия (например, эффект однократной дозы пимозида длится до 24 часов, а пенфлюридола – около недели), а также то, что некоторые из них  (в частности, пимозид и пенфлюридол) не теряют своей эффективности при приеме внутрь. Недостатки те же, что и у большинства других нейролептиков – развитие экстрапирамидных расстройств при длительном применении.

4.2.2.5. Производные дибензодиазепина

    Представителем  этой группы является азалептин (другие названия: алемоксан, клозапин, лепонекс). По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами.

    Азалептин обладает сильной нейролептической активностью в сочетании с  седативными свойствами. Оказывает  мышечно-расслабляющее действие, потенцирует действие снотворных и анальгетиков. Не вызывает сильного общего угнетения, свойственного другим нейролептиком. Не вызывает экстрапирадных расстройств. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими нейролептиками.

4.2.2.6. Производные индола

    Представителем данной группы является  карбидин:

 

 

    Обладает  нейролептической, антипсихотической  активностью, одновременно оказывая умеренное антидепрессивное действие. Усиливает действие наркотиков и анальгетиков. Применяется при лечении различных форм шизофрении, аффективных расстройств, алкогольных психозов.

    При лечении карбидином довольно часто  развиваются побочные явления –  тремор рук, скованность, гиперкинезы.

4.2.2.7. Замещенные бензамиды

    Являются  производными сульфонилбензамида: 
 

 

  Представителями этой группы являются сульпирид (эглонил) и тиаприд. Являются нетипичными нейролептиками. Устраняют бред и галлюцинации, в этом отношении не уступают самым активным нейролептикам (особенно эглонил). Оказывают антидепрессивный, анксиолитический и анальгезирующий эффект при отсутствии седативного действия. В психиатрической практике используют главным образом в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при состояниях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью анергией.

   Препараты этой группы относительно малотоксичны и хорошо переносятся больными. Некоторые  авторы называют замещенные бензамиды (и, по-видимому, не без оснований) нейролептиками нового поколения. 

4.2.3. Особенности действия нейролептиков разных групп

  Несмотря  на некоторую общность действия нейролептиков, относящихся к разным химическим группам, существует и ряд особенностей. Так, по клиническому действию все нейролептики можно объединить в 3 группы: