Поражение почек при артериальной гипертензии

Ингибиторы АПФ, которые  элиминируются не только почками, но и печенью (моэксиприл, фозиноприл, трандолаприл), могут использоваться в обычных дозах, кроме случаев  тяжелой ХПН, когда скорость клубочковой  фильтрации снижена до 10 мл/мин и  ниже. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2004) увеличение содержания креатинина на 50% и более или повышение его уровня >265 ммоль/л требуют отмены терапии ингибиторами АПФ. Появление гиперкалиемии (содержание калия в плазме >6,0 ммоль/л) также является сигналом к их отмене.

Диуретики, по данным большинства экспериментальных  и клинических исследований, не оказывают  существенного нефропротекторного действия. Напротив, монотерапия диуретиками  может ускорять снижение функции  почек, несмотря на наличие антигипертензивного эффекта.Тем не менее при наличии ХПН диуретики являются необходимым компонентом терапии, направленной на устранение отеков и снижение АД. У больных с нарушенной функцией почек обычно увеличен объем внеклеточной жидкости, что клинически легко распознается по наличию периферических отеков, отечности вокруг глаз, застойных явлений в легких. В таких случаях диуретики – препараты выбора.

Больные с артериальной гипертензией, обусловленной паренхиматозными заболеваниями почек, менее чувствительны к тиазидным диуретикам, чем страдающие гипертонической болезнью. Тиазидные диуретики не эффективны при повышении содержания креатинина до 2,0 мг/дл (177 мкмоль/л) или при уменьшении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин.

Препаратами выбора в этой клинической ситуации являются петлевые диуретики – фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, буметанид. Они действуют путем подавления реабсорбции хлора и натрия в толстом восходящем колене петли Генле. Фуросемид выводится почками: 50% в неизмененном виде, 50% – в конъюгате с глюкуроновой кислотой (последний образуется в почках). У больных с почечной недостаточностью период полувыведения фуросемида увеличен из-за снижения экскреции с мочой и замедления конъюгации. Торасемид и буметанид метаболизируются не только в почках, но и в печени (80 и 50% соответственно), поэтому период их полувыведения у больных с почечной недостаточностью не увеличивается.

Все петлевые диуретики  оказывают ототоксическое действие. Оно наиболее существенно при  использовании этакриновой кислоты, в связи с чем ее применение ограничивают больным, которые не переносят других диуретиков из-за аллергических реакций.

Торасемид и буметанид  почти полностью абсорбируются  в желудочно-кишечном тракте (80-100%), что облегчает титрование дозы и определяет предсказуемость действия. Биодоступность фуросемида варьирует в значительных индивидуальных пределах (абсорбируется от 10 до 100% дозы, принятой внутрь), в связи с чем у конкретного больного трудно предвидеть его эффективную дозу.

Натрийуретический ответ зависит от дозы диуретика, достигшей места его действия в почечном канальце. Существует пороговая доза, необходимая для того, чтобы доставить к месту действия в нефроне то количество препарата, которое вызывает диуретический ответ. Кривая доза – эффект для петлевых диуретиков – имеет сигмоидальный характер. В связи с этим необходимо титровать дозу, чтобы определить количество препарата, соответствующее той точке на кривой, где незначительное увеличение дозы дает значительное увеличение диуреза, и использовать минимальную дозу, дающую максимальный эффект. Ее не следует превышать, так как дальнейшее увеличение количества диуретика не усиливает его действия. У здоровых людей внутривенное введение 40 мг фуросемида дает максимальный эффект в виде экскреции от 3 до 4 литров мочи в течение 3-4 часов.

Больным с почечной недостаточностью требуются большие  дозы диуретиков. Так, при клиренсе креатинина 15 мл/мин в первичную  мочу (канальцевую жидкость) поступает  всего 10-20% петлевого диуретика в  сравнении со здоровыми людьми. Максимальный натрийуретический ответ в этом случае наблюдается при внутривенном болюсном введении 160-200 мг фуросемида. Увеличение этой дозы не усиливает эффекта. Некоторым больным требуется вводить эту дозу несколько раз в сутки.

Длительное использование  петлевых диуретиков может приводить  к «ускользанию» эффекта. Это  обусловлено появлением гипертрофии  дистальных сегментов нефрона с  одновременным увеличением реабсорбции  натрия, который, минуя петлю Генле, начинает реабсорбироваться в более дистальных (гипертрофированных) участках, что приводит к снижению диуреза. Результатом становится толерантность к петлевым диуретикам. Тиазидные диуретики блокируют дистальные участки нефрона, что дает синергический эффект с петлевыми диуретиками. Этот феномен служит обоснованием для использования комбинации петлевых и тиазидных диуретиков у больных, не дающих адекватного ответа на оптимальные дозы петлевых диуретиков.

Биодоступность петлевых диуретиков у больных с ХПН  по сравнению со здоровыми людьми не изменена. В связи с этим дозы торасемида и буметанида (препаратов с высокой биодоступностью) для внутривенного и внутреннего применения не отличаются. Биодоступность фуросемида ниже, поэтому его максимальная доза для приема внутрь в 2 раза выше внутривенной (160-320 мг у больных с умеренной ХПН и 320-480 мг – с тяжелой ХПН). В случае плохого ответа на высокие дозы петлевых диуретиков их можно вводить путем длительной внутривенной инфузии: если в месте действия диуретика постоянно поддерживается его достаточное количество, эффективность увеличивается.

Другой подход заключается  в комбинировании петлевого диуретика  с тиазидным (например, с гидрохлортиазидом). Больным с мягкой и умеренной  ХПН требуется 50-100 мг гидрохлортиазида ежедневно, в более тяжелых случаях – 100-200 мг в сутки. Следует избегать избыточного диуреза – это чревато гиповолемией и усилением азотемии. Не рекомендуется назначать также калийсберегающие диуретики, которые способны вызывать гиперкалиемию. Необходимо ограничить потребление натрия, так как при проведении диуретической терапии в междозовые интервалы иногда наблюдается компенсаторная задержка натрия, что может полностью нейтрализовать натрийуретический эффект диуретиков. Этот феномен чаще всего наблюдается после обильного и быстрого диуреза вследствие приема препаратов с коротким периодом полувыведения (все петлевые диуретики, кроме торасемида). Вскоре после окончания действия такого диуретика может развиваться интенсивная реабсорбция натрия, продолжающаяся несколько часов. Преодолеть это явление помогает введение диуретика несколько раз в течение суток.

У больных с тяжелой  артериальной гипертензией терапия  диуретиками с точки зрения снижения АД часто неэффективна. В этих случаях  используют их комбинацию с другими  антигипертензивными препаратами, в первую очередь ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

Ингибиторы АПФ  оказывают выраженное нефропротекторное  действие у больных с заболеваниями  почек и артериальной гипертензией. Оно проявляется уменьшением  протеинурии и замедлением снижения скорости клубочковой фильтрации, а также более поздними морфологическими изменениями. Основной механизм защиты почек при лечении ингибиторами АПФ – снижение гидростатического давления в клубочках, обусловленное уменьшением тонуса эфферентной артериолы. Это предотвращает гиперфильтрацию белка и появление морфологических изменений, обусловленных внутриклубочковой гипертензией. Тонус афферентной артериолы также уменьшается, хотя и в меньшей степени, чем эфферентной. Благодаря дилатации приводящих сосудов почечный кровоток не ухудшается, несмотря на снижение системного АД.

Наряду с улучшением локальной (почечной) гемодинамики, ингибиторы АПФ, по мнению итальянских исследователей P. Ruggenenti и G. Remuzzi (1999), оказывают прямое действие на мембрану клубочковых капилляров. Оно заключается в снижении проницаемости мембраны для альбумина и других крупных молекул благодаря уменьшению размеров неселективных пор, имеющихся (предположительно) в базальной мембране. Это способствует улучшению селективной проницаемости мембраны и уменьшению протеинурии. Указанный эффект не зависит от градиента гидравлического давления в капиллярах и дополняет антипротеинурическое действие, обусловленное уменьшением указанного градиента на фоне терапии ингибиторами АПФ. Значение снижения экскреции белка с мочой определяется значимостью протеинурии как нефротоксического агента, вызывающего повреждение почечного интерстиция и прогрессирование нефросклероза. Следовательно, основные механизмы нефропротекторного действия ингибиторов АПФ – это:

• снижение системного АД;

• снижение давления в капиллярах клубочков;

• уменьшение проницаемости  мембраны клубочков.

Клинические исследования больных с АГ и заболеваниями  почек различного генеза подтверждают наличие существенного нефропротекторного действия ингибиторов АПФ. Метаанализ 10 продолжительных рандомизированных исследований, в которых приняли участие 1594 больных с поражением почек и АГ (без сахарного диабета), показал, что ингибиторы АПФ более эффективны в замедлении прогрессирования нефропатии, чем другие антигипертензивные средства: риск терминальной ХПН уменьшался при их применении на 30%. Однако уровень АД в группе больных, принимавших ингибиторы АПФ, оказался ниже (САД – на 4,9 мм рт. ст. и ДАД – на 1,2 мм рт. ст.), что затрудняет интерпретацию результатов этих исследований: благоприятное действие лечения на почки может быть обусловлено более существенным снижением АД, а не особенностями препаратов.

Ингибиторы АПФ  наиболее эффективны у больных с  протеинурией. На это указывают результаты исследования REIN (1997), проведенного у 352 больных с хроническими заболеваниями почек (с АГ и без нее) и с различной выраженностью протеинурии. Среди больных с экскрецией белка более 3 г/сут риск терминальной ХПН или двукратного увеличения содержания креатинина в крови при лечении ингибитором АПФ рамиприлом был в два раза ниже, чем на фоне антигипертензивной терапии, не включавшей ингибиторы АПФ. Экскреция белка при лечении рамиприлом уменьшалась более чем в 2 раза (на 55%). У больных с менее выраженной протеинурией (от 1 до 3 г/сут) нефропротекторное действие рамиприла было менее существенным. Оно проявлялось позже (через 5 лет после начала терапии), тогда как у больных с тяжелой протеинурией признаки замедления прогрессирования ХПН были очевидными уже на первом году лечения. Уровень АД на фоне терапии рамиприлом и другими препаратами не отличался. Больные с самой высокой экскрецией белка (>7 г/сут) отвечали на терапию рамиприлом наиболее выраженным нефропротекторным эффектом: диализ к концу исследования потребовался 20% из них, тогда как в группе больных, не принимавших рамиприл, – 70% больных.

Основные правила  назначения ингибиторов АПФ больным  с АГ и поражением почек.

• Начинать с низкой дозы, постепенно увеличивая ее до эффективной. Нефропротекторное действие усиливается с увеличением дозы.

• Тщательно мониторировать функцию почек (уровень креатинина, расчетный клиренс креатинина, при  возможности – скорость клубочковой  фильтрации). 
 

Литература 

1.Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.И. и др. Микроальбуминурия и пути ее медикаментозной коррекции //Клин. фармакол. и тер.- 1999.-№ 3.-С. 23–28.

2.Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. Москва 2007 г.

3.Дедов И. И., Шестакова М.В.. Максимова М.А., Федеральная целевая программа «Cахарный диабет». 2002; Москва, Методические рекомендации.

4.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Москва 2005 г.

5.Моисеев В.С., Мухин Н.А., Кобалава Ж.Д. и др. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития//Кардиоваскулярная терапия и профилактика; № 4,2008, 8–20.

6.Преображенский Д. В., Маревич А. В., Романова И. Е. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая)// Росс. Кардиол. ж. 2000; 4: 78–85.

7.Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Москва.2004 г.