Лекарственная устойчивость при лечении туберкулеза

   Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми  МБТ, возможно за счет использования  ускоренных методов обнаружения  лекарственной устойчивости МБТ, что  позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена. Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 суток. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии. Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний. Применение прямого метода определения лекарственной устойчивости МБТ возможно при массивном бактериовыделении и осуществляется путем посева исследуемого материала на питательные среды, содержащие противотуберкулезные препараты, без предварительного выделения культуры МБТ. Результаты его учитываются на 21—28-й день, что позволяет раньше провести коррекцию химиотерапии. В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 8–10 дней. 

Лечение.

   Выбор схемы химиотерапии осуществляется в соответствии с приказом Минздрава России № 109 от 21.03.03. Существует три вида стратегий лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий.

   Первая  стратегия - это стандартизованное  лечение. Схема химиотерапии разрабатывается  на основе репрезентативных данных о  лекарственной устойчивости у различных  групп больных (новый случай, рецидив заболевания и др.) в данном регионе. Индивидуализированная стратегия химиотерапии туберкулеза с МЛУ МБТ основывается на результатах тестирования чувствительности к препаратам первого и второго ряда и на предшествующих сведениях о принимавшихся противотуберкулезных препаратах. Эмпирическая стратегия лечения при подборе химиопрепаратов учитывает контакт с больным МЛУ МБТ, до получения собственных результатов лекарственной чувствительности. В настоящее время во многих туберкулезных программах используется стандартизованное или эмпирическое лечение с переходом на индивидуализированную терапию. Схема химиотерапии больных с МЛУ МБТ включает две фазы лечения: интенсивной терапии и продолжения лечения. Химиотерапия должна предусматривать назначение не менее четырех, а чаще всего пяти лекарственных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность и имеется убежденность в эффективности лекарств. Лекарственные препараты должны приниматься под непосредственным контролем медицинского или специально подготовленного персонала в течение 6 дней в неделю. Дозы лекарственных средств определяются в зависимости от веса больного. Препараты группы аминогликозидов, полипептидов, фторхинолонов, этамбутол, пиразинамид следует принимать в одной суточной дозе. Препараты второго ряда - протионамид, циклосерин и ПАСК - назначаются дробно на стационарном этапе лечения и однократно при амбулаторном лечении, если больной одномоментно может принять все лекарственные средства. Фаза интенсивной терапии подразумевает использование инъекционного препарата аминогликозидов (канамицина, амикацина или стрептомицина) или полипептида (капреомицина) не менее 6 месяцев лечения до 4-6 отрицательных посевов и заканчивается отменой данного антибиотика. Продолжительность лечения по рекомендациям «Руководства по программному лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза» (ВОЗ, 2008) должна составлять 18 месяцев после прекращения бактериовыделения методом прямой бактериоскопии. Учитывая вышеуказанные принципы назначения химиотерапии больных с МЛУ МБТ, необходимо провести отбор лекарственных препаратов для схемы химиотерапии следующим образом:

1. Препараты  первого ряда, к которым сохранена  чувствительность, должны быть включены  в схему химиотерапии. Определение  чувствительности к пиразинамиду требует особых методик, которые редко используются в региональных референс-лабораториях, поэтому пиразинамид всегда включается в схему химиотерапии, но не учитывается среди 5 препаратов с известной лекарственной чувствительностью. Этамбутол включается в схему химиотерапии, если к нему сохранена лекарственная чувствительность МБТ.

2. Выбор инъекционного  препарата основывается на более  высокой эффективности, наличии  побочных эффектов и стоимости  лекарства. Наиболее эффективным  является стрептомицин, если к нему сохранена чувствительность МБТ. Дешевым препаратом является канамицин, который имеет перекрестную устойчивость с амикацином. В сравнении с другими инъекционными препаратами назначение капреомицина предпочтительнее вследствие низкого процентного соотношения количества больных с устойчивостью к данному полипептиду и наличия меньшего количества побочных эффектов. В то же время это один из наиболее дорогостоящих препаратов.

3. Среди фторхинолонов  по эффективности и себестоимости  наиболее предпочтительным противотуберкулезным препаратом является левофлоксацин. В настоящее время при лечении туберкулеза с МЛУ МБТ при сохраненной чувствительности микобактерий к офлоксацину часто используется данный фторхинолон. Он соответствует параметрам себестоимости и эффективности.

4. Из четвертой  группы противотуберкулезных препаратов  в лечении используются два  или все три бактериостатических  препарата: протионамид, циклосерин, ПАСК.

Таким образом, схема химиотерапии для больного с множественной лекарственной  устойчивостью часто является стандартизированной. В период фазы интенсивной терапии она состоит из 6 препаратов. На фазе продолжения лечения больные МЛУ МБТ получают схемы химиотерапии без инъекционного препарата не менее 12 месяцев, чтобы общий срок лечения составлял 24 месяца.

   В период лечения ежемесячно исследуется  мокрота на МВТ- дважды методом прямой бактериоскопии и методом посева. Для мониторинга побочных эффектов противотуберкулезных препаратов ежемесячно в период фазы интенсивной терапии проводят исследование креатинина, калия в сыворотке крови и аудиометрию. Весь период лечения, ежемесячно проводят исследования общего анализа крови, мочи, билирубина, трансаминаз, мочевой кислоты и электрокардиографию. Первое исследование тиреотропного гормона проводят через 6 месяцев лечения и затем повторяют каждые 3 месяца до окончания химиотерапии.

   Система регистрации и отчетности больных  с МЛУ МВТ необходима для мониторинга  предупреждения распространения микобактерий с лекарственной устойчивостью  и формирования широкой, тотальной резистентности МВТ. Для мониторинга эффективности лечения используется карта лечения МЛУ МВТ, в которой регистрируется, из какой группы больных был диагностирован туберкулез с МЛУ, бактериовыделение, определение лекарственной чувствительности каждой культуры МВТ и исходы лечения. Информационная система необходима для точной регистрации всех больных с лекарственной устойчивостью микобактерий, поэтому важно регистрировать больных из новых случаев, рецидивов заболевания, из группы - лечение после прерванного курса химиотерапии, после неэффективного первого курса химиотерапии и после неэффективного повторного курса химиотерапии. Важно регистрировать больных ссочетанной ВИЧ-инфекцией и МЛУ МВТ, так как эффективность лечения данной категории больных чрезвычайно низка и требуются неотложные мероприятия по предупреждению распространения туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных, а также вируса иммунодефицита среди больных туберкулезом. Результаты лечения больных с МЛУ МВТ определяются через 24 месяца лечения и соответствуют результатам, указанным в приказе Минздрава России № 50 от 13.02.04: эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; прерванный курс химиотерапии; смерть от туберкулеза; больной выбыл; диагноз туберкулеза снят.

   Важность  проблемы диагностики и лечения  множественного лекарственно-устойчивого  туберкулеза обусловлена не только предупреждением его распространения, но и предотвращением возникновения случаев с широкой и тотальной лекарственной устойчивостью, стратегия лечения которой не будет разработана в ближайшие годы, до появления новых противотуберкулезных препаратов.

   Другая  не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных  туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии, при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ. Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких . Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии. Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость. Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес. При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес. Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

    На сегодняшний день во фтизиатрической среде существует вполне обоснованное понимание того, что распространение лекарственной устойчивости является интегральной характеристикой эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий. Причины распространения лекарственной устойчивости относятся к разным уровням эпидемического процесса и управляются на разных уровнях организации лечебно-профилактической деятельности. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является важнейшей частью контроля над распространением этого инфекционного заболевания. Это понятие трактуется в довольно широких пределах, однако, собираемые статистические данные о лекарственной устойчивости возбудителя не отражают глубину существующей проблемы. К тому же, отсутствие на сегодняшний день единых принципов организации мониторинга туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Российской Федерации ведет к искажению реальной картины и несопоставимости информации, получаемой из разных регионов. С 1999 г. в государственной статистической отчетности введен показатель распространения множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди впервые выявленных больных. Однако до сегодняшнего дня не установлены правила регистрации и учета таких больных, правила расчета показателей территориальной распространенности туберкулеза с лекарственной устойчивостью, а также не задействованы в необходимом объеме механизмы обеспечения достоверности результатов исследований. В течение последних 15 лет неоднократно исследовалось распространение туберкулеза с лекарственной устойчивостью в различных регионах Российской Федерации. Однако агрегация данных по территориальному принципу или в динамике фактически оказалась невозможной, поскольку нет единых принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. Достоверность показателя лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза основывается на соблюдении трех основных принципов: унифицированность используемых понятий и терминов, обеспечение репрезентативности исходных данных для расчета показателей территориальной лекарственной устойчивости и обеспечение достоверности лабораторных данных. Важнейшим понятием при описании инфекционного процесса является устойчивость циркулирующего штамма возбудителя, выделенного у впервые выявленного больного туберкулезом в период диагностики, т.е. до начала лечения. Другим важнейшим понятием является устойчивость возбудителя, приобретаемая в процессе лечения. На практике же активно используется понятие первичной устойчивости. Однако при отсутствии правил учета первичной устойчивости этот показатель не эффективен. Понятие первичной устойчивости стало собирательным: оно включало как реальную первичную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных, так и лекарственную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных в ходе химиотерапии (по сути – приобретенная лекарственная устойчивость). При отсутствии строгого контроля зачастую на учет как впервые выявленные также брались больные с предшествующей историей противотуберкулезной химиотерапии. Не редко оказывалось, что данные о территориальной распространенности лекарственной чувствительности, собираемые в оргметодотделах, и получаемые в бактериологических лабораториях, существенно не совпадали в силу разного учета больных как впервые выявленных. Иногда в отдельных территориях статистические показатели принимали парадоксальное значение. Например, эффективность лечения больных с МЛУ оказывалась выше, чем показатели для впервые выявленных больных ; распространенность МЛУ среди больных с рецидивами была ниже, чем среди впервые выявленных больных. В процессе кураторских визитов и бесед с фтизиатрами выяснялось, что иногда статус МЛУ больного определялся по клиническим результатам (так называемая «клиническая» устойчивость), что является недопустимым для определения эпидемиологических показателей. Таким образом, при формировании показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза необходимо строго использовать понятия, описанные в регламентирующих документах. Существует три группы терминов, используемых при описании распространения лекарственной устойчивости. В первую группу входят понятия для характеристики больных, для которых проводятся тесты на лекарственную устойчивость. К ним относятся пациенты с бактериовыделением, установленным методом посева:

Ранее не леченный больной – впервые выявленный больной, зарегистрированный на лечение, ранее не принимавший противотуберкулезные препараты или принимавший их менее одного месяца.

Ранее леченный больной – пациент, зарегистрированный на повторное лечение, который ранее  принимал противотуберкулезные препараты  в течение периода, превышающего один месяц.

Для оценки показателей исходов химиотерапии группа ранее леченных больных разбивается на:

Ранее леченный больной с рецидивом туберкулеза и остальные случаи повторного лечения.

   Ко  второй группе относятся понятия, характеризующие  штаммы микобактерий туберкулеза, выделенные от одного больного, по результатам тестов на лекарственную чувствительность:

Лекарственная устойчивость МБТ (ЛУ МБТ) – наличие  лекарственно устойчивых штаммов МБТ  в выделенной культуре.

Первичная лекарственная  устойчивость - устойчивость МБТ у  впервые выявленного больного, ранее не леченного или принимавшего противотуберкулезные препараты менее одного месяца (относится к ранее не леченным больным).

Вторичная лекарственная  устойчивость - устойчивость МБТ у  пациентов после противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, на момент регистрации повторного курса химиотерапии (относится к ранее леченным больным).

Комбинированная лекарственная устойчивость – наличие  у пациента культуры МБТ, устойчивой к более чем одному противотуберкулезному препарату, за исключением множественной лекарственной устойчивости.

Широкая лекарственная  устойчивость (ШЛУ)– наличие у  пациента культуры МБТ, устойчивой как  минимум к изониазиду, рифампицину, офлоксоцину и одному из внутривенных противотуберкулезных препаратов (каномицин или каприомицин).

   Спектр  лекарственной устойчивости – характеристика МБТ по устойчивости к каждому  из противотуберкулезных препаратов первого  и/или второго ряда.

  В третью группу терминов входят показатели лекарственной чувствительности популяции микобактерий туберкулеза, циркулирующей на определенной территории. К ним относятся:

   Частота первичной лекарственной устойчивости. Показатель рассчитывается как отношение  количества впервые выявленных больных  туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность, и характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.