Лейкозы

Общая часть 

Лейкоз (лейкемия) - это  системное злокачественное заболевание  органов кроветворения и крови. Лейкозы являются первичным опухолевым заболеванием костного мозга, при котором  опухолевые клетки, поражая костный  мозг, распространяются не только по органам  кроветворения, но и в ЦНС, и в  другие органы и системы. 

Острый лейкоз у  детей — это системное злокачественное  заболевание кроветворной ткани, морфологическим  субстратом которого являются незрелые бластные клетки, поражающие костный  мозг. 

Согласно современной  схеме кровотворения, острые лейкозы  объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки. При хронических лейкозах субстратом опухоли являются созревающие и  зрелые клетки. К середине 70-х годов  были получены исчерпывающие доказательства клоновой природы лейкозной инфильтрации при острых лейкозах и миелопролиферативных заболеваний у человека. К такого рода доказательствам относятся прежде всего генетические исследования, обнаружившие одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли при острых лейкозах. Это свидетельствует о том, что в момент исследования (в клинически выраженной стадии болезни) большинство клеток лейкозной опухоли являются потомками одной генетически измененной клетки-предшественника, являющейся родоначальницей данного клона. 

Эпидемиология 

Исходя из современных  представлений о кроветворении, острые лейкозы делятся на лейкозы  лимфоидного и миелоидного происхождения. Среди острых лейкозов у детей  отмечается резкое преобладание случаев  острого лимфоидного лейкоза, частота  которого, по данным различных авторов, составляет 75—85%. В связи с этим, основное внимание детской лейкозологии уделяется острому лимфобластному лейкозу. 

Установлено, что  пик заболевания приходится на возраст  от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением  числа заболевших в возрасте 7 лет  и старше. Менее заметный рост числа  заболевших приходится на возраст 10—13 лет. Мальчики болеют острым лейкозом чаще, чем девочки. Эта закономерность особенно отчетливо прослеживается в возрастном периоде от 2 до 5 лет, когда формируется так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости острым лейкозом. В возрасте 10—13 лет  заболеваемость острым лейкозом имеет  примерно одинаковый уровень. 

Частота лейкозов у  детей составляет 3,2—4,4 на 100 000. В  целом эти цифры остаются стабильными  на протяжении последних лет. 

Согласно мировой  статистике, 3,3-4,7 детей из 100 тысяч  заболевают лейкемией в возрасте до 15 лет. Около 40-46 % случаев приходится на детей 2-6 лет.

После Чернобыльской  катастрофы значительно возросло внимание к проблемам детской онкогематологии. 

Этиология 

До настоящего времени  этиология острого лейкоза окончательно не установлена. Современная концепция  этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо- и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные факторы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения. 

У человека найден вирус  лимфомы Беркитта и выявлена транскриптаза, которая способствует синтезу ДНК  на вирусной РНК, что приводит к образованию  эндосимбиоза онкогенного вируса и  клетки. Это позволило считать обоснованной вирусную этиологию лейкозов. По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса. В норме ДНК-провирус (онкоген) находится в репрессированном состоянии, однако под воздействием концерогенных факторов (химических, радиации) он активизируется и вызывает клеточную трансформацию. Провирус передается по наследству. Некоторые ученые допускают возможность существования систем, подавляющих вирусную лейкозную трансформацию в клетках хозяина, в частности системы, ответственной за иммунитет. Таким образом, в этиологии заболевания главную роль играет не инфицированность вирусом, а состояние контролирующих систем, стимулирующих факторов.

Лейкозогенным эффектом обладает ряд химических (бензол и  др.) и физических (ионизирующая радиация) факторов. В происхождении лейкозов, несомненно, играют роль эндогенные моменты (гормональные, иммунные нарушения).  

По всей вероятности, существует комплекс причин, приводящих к развитию лей коза. Хромосомные  изменения обнаруживают приблизительно у 60-70 % больных. Предполагается, что  они возникают под влиянием неблагоприятных  факторов внешней среды. 

Особенно чувствительны  к воздействию электромагнитного  излучения дети школьного возраста, организм которых еще не сформировался: даже всего несколько часов в  неделю, проведенных около компьютера, опасны для их здоровья. В 1997 году в  США опубликованы данные по увеличению количества заболеваний детей лейкозом, которые более 2 часов в день играли на компьютере и в видео игры. 

У больных лейкозом людей были обнаружены некоторые  вещества из метаболитов триптофана и тирозина, которые способны индуцировать лейкозы и опухоли у мышей.

Была выявлена связь  между ростом заболеваемостью лейкозом и загрязнением воздуха некоторыми полютантами воздуха в таких  районах Крыма как Сакский, Бахчисарайский, Раздольненский и др. 

Итак, этиология лейкозов находится в стадии изучения. 
 

Патогенез 

Основным звеном в развитии болезни является то, что неблагоприятные факторы  приводят к изменениям (мутациям) в  клетках кроветворения. При этом клетки реагируют неудержимым ростом, невозможностью дифференцировки и  изменением скорости нормального созревания. Поэтому все клетки, которые составляют лейкемическую опухоль, являются потомком одной стволовой клетки или клетки-предшественницы  любого направления кроветворения. 

Выделяют лейкозы  острые и хронические. Форма заболевания  определяется не длительностью и  остротой клинических проявлений, а  строением опухолевых клеток. Так, к острым отнесены лейкозы, клеточный субстрат которых представлен бластами (незрелыми клетками), а к хроническим - лейкозы, при которых основная масса опухолевых клеток дифференцирована и состоит в основном из зрелых элементов.  

Скорость роста  зависит от доли активно пролиферирующих  клеток, их генерационного времени, числа  клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда  лейкемическая популяция достигает  определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых  клеток и резко падает нормальная продукция. A. Mauer (1973), построив математическую модель пролиферации при остром лимфобластном  лейкозе, с учетом этих условий, вычислил время, необходимое для наработки  из одной патологической клетки лейкемического клона массой 1 кг (1012 клеток), т. е. для  манифестации болезни, — 3,5 года. Это  время хорошо согласуется с клиническими данными: пик заболеваемости острым лимфобластным лейкозом у детей  приходится на возраст от 2 до 5 лет. «Взрыв» заболеваемости острым лейкозом у перенесших атомную бомбардировку  жителей Хиросимы также произошел  через этот же промежуток времени. 

Бластные клетки при остром лейкозе теряют ферментную специфичность. Клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми. Они характеризуются: 

Изменением ядра и цитоплазмы (вместо крупных появляются клетки неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплазмы; 

Обладают способностью расти вне органов гемопоэза (пролифераты  из лейкозных клеток находят в  коже, почках, головном мозге и в  мозговых оболочках), они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии; 

Имеют скачкообразный уход опухоли из-под цитостатического воздействия, а также лучевого, гормонального; 

Нарастание процесса в виде выхода бластных элементов  в периферическую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу. 

Этапы опухолевой прогрессии - это этапы злокачественности  лейкоза. В основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического  аппарата лейкозных клеток, которым  свойственен переход из неактивного  состояния в активное. Раскрытие этапов лейкозного процесса имеет большое практическое значение, ибо главный его смысл заключается в поисках цитостатических препаратов, адекватных каждому этапу злокачественности. 

Классификация 

Клиническая практика показала, что острый лейкоз у детей  неоднороден как по клиническим  проявлениям, реакции на терапию, так  и по прогнозу заболевания. Это послужило  основанием к попыткам разделить  острый лейкоз на более однородные по течению и прогнозу группы. Такое  разделение было необходимо и для  более четкого планирования и  индивидуализации лечебной тактики  с целью повышения ее эффективности. 

В 1976 году была принята  франко-американо-британская (FAB) классификация  острых лейкозов на основании цитоморфологических  и цитохимических исследований с  выделением острых лимфоидных лейкозов 3-х типов: LI, L2, L3 и Ml (малодифференцированный миелобластный лейкоз), М2 (высокодифференцированный миелобластный лейкоз), МЗ (промиелоцитарный лейкоз), М4 (миеломонобластный лейкоз), М5 (монобластный лейкоз), Мб (эритромиелоз), М7 (мегакариоцитарный лейкоз), М8 (эозинофильный лейкоз). Отдельно выделяется недифференцированный острый лейкоз с типом клеток LO/MO. 

Согласно этой классификации, острый лимфобластный лейкоз с клетками типа L1 чаще встречается у детей  и имеет лучший прогноз. Лимфобластный  лейкоз L2 встречается как у детей, так и у взрослых. У детей  возможно сочетание вариантов, типа L1/L2; L2/L1. Лимфобластный лейкоз типа L3 встречается у детей довольно редко и по своему течению и клиническому оформлению напоминает лимфому Беркита. 

Разработка гибридомной  технологии с использованием спектра  высокоспецифических моноклональных антител для идентификации дифференцировочных антигенов лимфоцитов позволила  выявить значительное число генетически  более однородных субвариантов острого  лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, при которых фенотип бластных клеток соответствует ранним стадиям  онтогенеза лимфоидных клеток-предшественников. Выделяют такие субварианты как T1, T2, ТЗ, общий, la-подобный, пре-В, В, «нулевой». Было показано, что среди всей популяции ОЛЛ в 70—75% случаев встречается «нулевой» вариант заболевания, дающий 90% полных ремиссий. Этот вариант является «благоприятным» по своему течению и ответу на терапию. Большинство детей с данным вариантом имеет 5-летнее безрецидивное течение заболевания. В 20% случаев встречаются Т-ОЛЛ с достижением полных ремиссий в 80—85% случаев. Еще более редко встречается В-ОЛЛ (4—5% случаев), характеризующийся неблагоприятным прогнозом. 

Выживаемость при  острых нелимфобластных лейкозах значительно  ниже, чем при ОЛЛ. Однако в настоящее  время она значительно возросла в связи с трансплантацией  костного мозга от братьев или  сестер, совместимых по HLA. 

Для установления диагноза лейкоза необходимо цитологическое, цитохимическое и цитогенетическое исследование костного мозга и выявление  поверхностных антигенных маркеров клеток (иммунофенотипирование L1, L2, L3). 

С учетом морфологической  характеристики ОЛЛ выделяют 3 подварианта (см. таблицу 1). 

ТАБЛИЦА 1. Сравнительная  цитологическая характеристика острого  лимфобластного и острого миелобластного лейкоза у детей.

Популяция 

Цитоплазма 

Ядро 

Ядрышки

АLL - L 1, малая, однороная,гомогенная популяция. Скудная с редкими вакуолями круглые, постоянно. 0-1, от мелких до неопределенных.

АLL - L 2 от средних  до больших; разнородная, гетерогенная популяция. от умеренной до большой; непостояннобазофильная с редкими вакуолями. от круглых до неправильных, уродливых. 1, различимые или неразличимые.

ALL - L 3 от средних  до больших. от умеренной до большой. от круглых до овальных. 1 или больше, нечеткие.

AМL - М 1 от средних  до больших. от средней до большой, палочки Ауэра от круглых до овальных, хроматин от тонкого до грубого. 1 или больше, обычно различимые. 
 

ПРИМЕЧАНИЕ: М 1 - острая миелобластная лейкемия без зрелых форм. 

ТАБЛИЦА 2. Цитохимические реакции, характерные для острых лейкозов.

АВ 

MP0 > 3 

SBB > 3 

CAE 

ANB 

PAS 

AP 

L1 

- 

- 

- 

-/+ 

+B 

-/+ 

L2 

- 

- 

- 

-/+ 

+A 

-/+ 

L3 

- 

- 

- 

-/+ 

- 

+ 

M1 

+ 

+ 

-/+