Контрольная работа по "Медицине"

Оглавление

1.Особенности  системных и местных иммунных  реакций при беременности

   а) механизмы становления толерантности матери к плоду 

   б) Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности 

2. Значение иммунологических  факторов в развитии бесплодия.

   а) вторичный  иммунодефицит у женщины как  один из факторов риска   бездетности в семье  

   б) местный  иммунный конфликт,обусловленный  антигаметным иммунитетом .

   в) антиспермальные антитела и их функциональные особенности.

   г) Иммунодиагностика.

   д) аутоиммунитет  к женским половым клеткам 

3.Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических  особенностей при бесплодии в браке.

  а) механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX

4.Методы лечения  бесплодия в браке при повышенной  гистосовместимости супругов по  HLA

5.Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов.

   а) конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом

   б) тромбоцитопения новорожденных 
 
 
 
 

1.ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 

Основная  особенность беременности заключается  в том, что плод по отношению к  матери является генетически наполовину чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторженияна всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод). 

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна  и формируется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происходит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций. Для лучшего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эволюцию в процессе беременности.

Само  оплодотворение имеет под собой  иммунную природу. Впервые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция антиген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время известно, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами, наделен антигеном МА-1, который открывается при капацитации на внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы сперматозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйцеклетку происходит в области прозрачной зоны. На яйцеклетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворению. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять ("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию. 

   а) механизмы становления толерантности  матери к плоду

Естественная  толерантность женщины к сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) трансплантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессорными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной активностью).

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5—6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.

Однако  доказано, что в норме женщина  в процессе интимной жизни всегда сенсибилизируется молекулами HLA-гаплотипа партнера вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также благодаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.

Решающее  значение в изосенсибилизации партнерши  антигенным материалом мужчины придается  растворенному в эякуляте трофобласт-лимфоцитперекрестному  антигену — TLX. До настоящего времени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сходны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антигена трофобласта (Трф) человека.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты  и дальнейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиком в  крови и биологических субстратах половых гормонов — эстрогенов и  гестагенов. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты (CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся трофобласту.

Активные  процессы, направленные на локальную  иммуносупрессию, осуществляются в  течение всей беременности (до последних  недель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, продуцируемый локально в плаценте фактор TGF6eTa оказывает мощный иммуносупрессивный эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализаторов выкидыша.

Как видно, в организме здоровой женщины  существует генетически запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий снижение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантированной бластоцисте и эмбриону.

Иммунологическое  равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она выполняет несколько функций.

1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуцируемого плодом альфафетопротеина — белка с мощной иммуносуп-рессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоцитов и эритроцитов плода.

2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это сорбция анти-НЬА-антител, направленных к отцовскому HLA-гапло-типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы комплемента.

3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод. Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цитокинов, следует отметить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический бета1-гликопротеин. ПГЕ2 начинает продуцироваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуносупрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хорионическим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кислородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторного  звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьшения иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к концу I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель. Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направлен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа, а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на системный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лимфоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из факторов риска патологии беременности.

Фетоплацентарный  комплекс также продуцирует стероиды и плацентарный лактоген, которые содействуют максимальному повышению числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.

Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доминанты в сроке 8—32 недель беременности. Отмена супрессивного влияния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением хелперного эффекта перед родами.

Вышеизложенное  свидетельствует о важнейшей  роли гормональных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Существует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в этом процессе.

Первый  механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации отцовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсиби-лизации не выяснена.

В настоящее  время принято считать, что на клетках трофобласта не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери. Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у 80% повторно беременных женщин. В определенной мере они формируются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не оказывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому система комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-НЬА-антител не реализуется.

Второй  механизм защиты обусловлен характерной особенностью трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках молекул "неклассического" HLA-G локуса. Эти молекулы не представлены на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локу-сом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы естественных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро-фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах.

Третий  механизм защиты иммунного характера обусловлен синтезом у беременной IgG-антител против специфического антигена тро-фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания антигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и роста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgGI и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны матери. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотношениях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лим-фоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного различия по HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет достаточной и блокирующий механизм за счет IgGI не будет эффективным. Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносуп-рессии при нормальной беременности. 

   б) Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности