Изменения липидного обмена удобнее рассматривать по каждому липидному фонду организма отдельно. 

4.1. Изменение  резервно-энергетического фонда  липидов с возрастом

      С возрастом данный липидный фонд подвержен  значительным индивидуальным изменениям  в зависимости характера питания образа жизни и социальных условий каждого конкретного человека. Но тем не менее  происходит закономерное повышение содержания жировой ткани в организме. При этом даже в том случае, если масса тела не увеличивается относительное содержание жировой ткани повышается за счёт уменьшения мышечной и костной ткани с возрастом (Дильман В.М., 1968, 1986; Фролькис В.В., 1982 и др.).

      Следует отметить, что вес тела, точнее содержание жировой ткани связано с возрастом наступления менопаузы, как уже отмечалось выше, и частотой развития климактерического синдрома. Так, у женщин с избыточной массой тела менопауза наступает раньше и КС развивается чаще, протекает тяжелее (Дильман В.М., 1968; Klinga K., Holst Th., Runnebaum R., 1983). Кроме  этого многочисленными исследованиями показана взаимосвязь ожирения и некоторых заболеваний связанных с возрастом, так ожирение является фактором риска развития ИБС, гипертонической болезни, сахарного диабета и др. Данная теме очень обширна и важна, но детальное изучение изменений резрвно-метаболического фонда липидов не входит в задачи настоящего исследования. 

4.2. Изменение  липидов плазмы крови

      Подавляющее большинство исследователей установили повышение содержания холестерола (ХС) в плазме крови людей и животных с возрастом (Богацкая Л.Н., Новикова С.Н., 1979; Лопухин Ю.М. и др., 1983; Климов А.Н., Никульчева Н. П., 1995; Carlson L., Fröerg S., Nye E., 1968; Lindren F.T., Adamson G.L., Jenson L.S., 1975; Klarfajr J., Mizrahy O., Assa S., 1978; и др.). Но это повышение ХС с возрастом не имеет строгой линейной зависимости, при рождении уровень ХС минимален, максимальное повышение его уровня происходит в первый год жизни, после чего его повышение резко замедляется и в возрастном интервале 35 – 45 вновь ускоряется, затем после 60 – 69 уровень его повышения вновь замедляется и даже появляется тенденция к его снижению (Фролькис В.В., 1982; Лопухин Ю.М. и др., 1983). Так при рождение содержания ХС в крови очень низкое и составляет 1,9 – 2,1 ммоль/л (Glueck C.J. et al., 1976), но уже через одну неделю возрастает в два р⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪ в среднем …. Затем ситуация изменяется, так после 60-ти лет средний уровень ХС в крови у женщин составляет 6,6 – 6,7 ммоль/л, у мужчин – 6,3 – 6,4 ммоль/л (Фролькис В.В., 1982). Причём разница между уровень ХС пожилых и старых женщин статистически достоверна  (Чебатарёв Д.Н., 1976). Это можно объяснить двумя причинами, во-первых , резким изменением состояния липидного обмена у женщин на фоне КП, связанное с уменьшение защитной роли эстрогенов, и, во-вторых, это может быть связано с более раним вымиранием мужчин с нарушениями липидного обмена и гиперхолестеролемией (Фролькис В.В., 1982). Следует отметить, что повышение ХС в плазме крови идёт в основном за счёт этерифицированного холестерола (ЭХС), где он оставляет до 75% от общего холестерола (ОХС). Так у новорождённой мыши содержание ОХС составляет 1,4 мг/г тела, а отношение неэтерифицированного холестерола (НЭХС) к этерифицированному - 4,0, у взрослой же при содержании ОХС – 6 мг/г отношение НЭХС/ХС уменьшается 2,7 (Климов А.Н., Мограчева Е.Я., 1982*?; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995).

      При старении содержание ХС повышается, не только в крови, но и во многих органах  и тканях, но при этом какой-либо зависимости между уровнем ХС в крови И уровнем ХС в тканях не обнаруживается (Фролькис В.В., 1982; Климов А.Н., Алкенис Е.Г., Лозовский В.Г., 1984). Более того доказано, что содержание ХС в крови не отражает его истинного содержания в организме, несмотря на то, что весь ХС организма подвижен  и обладает способностью (но в различных тканях с различной скоростью) обмениваться с ХС плазмы (Лопухин Ю.М. и др., 1983; Sabin J.R., 1977; Myant N.B., 1981).

      ОЛ? Изменения общих липидов (ОЛ) плазмы крови подчинятся закономерностям подобным при изменении ХС (Фролькис В.В., 1982).

      Уровень триглицеролов (ТГ) у новорожденных  тоже очень низок – 0,22 – 0,44 ммол/л (Wile, Phillips, 1971 по Фролькису В.В., 1982). Затем он постепенно повышается и достигает к 20 –30 годам – 0,77 – 1,32 ммоль/л, а к 50 – 59 составляет – 1,10 – 1,54 ммоль/л, при этом тоже отмечаются половые различия, и в сыворотке мужчин концентрация ТГ на 0,22 – 0,55 ммоль/л выше, чем у женщин (Carlson L. et al., 1968). После 60-ти лет эти различия начинаю исчезать, как за счёт снижения уровня ТГ у мужчин, так и его повышения у женщин. Рихтер В., Богацкая Л.Н. (1978) объясняют столь разнонаправленные изменения одновременным, но разной степени снижением скорости синтеза ТГ и снижением активности липолитических ферментов, в частности липопротеидлипазы.

      Дильман В.М. (1968, 1986) отмечает повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови, связанное со снижением в старости в большинстве тканей интенсивности их окисления (Фролькис В.В., 1982, 1988). В то же время при ожирении, а с возрастом количество жировой ткани несомненно увеличивается, на фоне относительного снижения (по отношению к массе жировой ткани) уровня НЭЖК, вследствие уменьшения чувствительности жировой ткани к липолитическим стимулам, наблюдается увеличение содержания НЭЖК в сыворотке, вследствие повышения массы жировой ткани (Goth E., 1971).

      ФЛ?

      При старении возникают закономерные изменения  в составе липопротеидов (ЛП), в виде повышения содержания атерогенных ЛП – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и снижения содержания антиатерогенных ЛП – липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Климов А.Н., 1981; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995; Lingren F.T., Adamson G.L., Jenson L.C., 1975; и др.) Для иллюстрации приводиться таблица, показывающая  закономерности изменения ЛП и половые различия в содержании ЛП, в виде более низкого содержания у женщин атерогенных ЛП – ЛПОНП и ЛПНП, и более высокого антиатерогенных – ЛПВП. 

Содержание  ЛП в плазме крови  в различные возрастных группах (мг/л)

(По Lingren F.T., Adamson G.L., Jenson L.C., 1975, с изменениями) 

Возраст

(лет)ЛПОНПЛПНПЛПВПМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщиныМужчиныЖенщины27 – 36

890 ±  400470 ± 3103520 ± 9203090 ± 6402350 ± 5503420 ± 42047 – 56

1360 ±  1040870 ± 8304530 ± 8603730 ± 10502830 ± 7604020 ± 102067 – 76

1450 ± 10201230 ± 6805220 ± 12006260 ± 15202750 ± 8003780 ± 970 

4.3. Изменение  липидов мембран при старении

      Нарушение состава и структуры липидного  бислоя биологических мембран играет значительную роль в механизмах старения. Это связано с теми витальными функциями, которые выполняют биологические мембраны, и в первую очередь плазматические мембраны. Плазматическая мембрана совмещает в себе множество универсальных функций – защитную, транспортную, диэлектрическую, а также некоторые специфические функции характерные для некоторых видов клеток – участвует в процессах фагоцитоза в макрофагах, в процессах передачи импульса в области синаптических контактов и многое другое. Кроме этого плазматическая мембрана представляет собой универсальную регуляторную структуру, способную к кооперативным переходам индуцированных как в белках, так и в липидах, при различных функциональных состояниях (Бурлакова Е.Б., 1981; Конев С.В., Нисебаум Г.Д., Волотовский И.Д., 1982; Конев С.В., 1987; Коломийцева С.В., 1989). Поэтому любое грубое повреждение структуры мембраны приводит к гибели клеток, нет мембраны – нет клетки. При нарушениях мембран совместимых с функционированием, клетка переходит на качественно иной уровень регуляции.

      Плазматическая  мембрана является той клеточной  структурой, изменение которой в процессе старения могут быть критическими для способности клеток к делению. Так ухудшение реагирования старых клеток на действие митогенных факторов  - одна из причин их изменённой пролиферативной активности. Известно, что фибробласты новорожденных более чувствительны к эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста, чем фибробласты взрослых (Виленчик М.М., 1987).

      Макроскопически плазматические мембраны с возрастом  практически не изменяются (Артюхин  Н.Н., 1979), что связано с тем, что  макроскопические изменения приводят к гибели клеток. Но выявляется множество структурных и функциональных изменений  плазматических мембран в процессе возрастного развития. Так с возрастом изменяется величина мембранного потенциала (МП), но изменяется неоднородно: МП клеток печени, мышечных волокон и нейронов головного мозга практически не изменяется; клеток щитовидной железы падает, а гладкомышечных клеток сосудов – повышается (Танин С.А., 1976; Фролькис В.В., 1982, 1988). Также неоднородно изменяется электровозбудимость отдельных клеток: возбудимость скелетно-мышечных волокон снижается, а вставочных мотонейронов спинного мозга растёт (Танин С.А., 1976; Фролькис В.В., 1988).

      Фролькис  В.В. (1982, 1988) обнаружил, что при старении клетка переходит в состояние  «гиперполяризации», суть которой состоит в ограждении клетки от черезмерных стимулирующих влияний внешней среды. Гиперполяризация возникает в нормально функционирующих клетках при активации генома, биосинтеза белка, и вызывается различными факторами – гормонами, медиаторами и другими. Но у старых животных гиперполяризацию вызывают допороговые дозы этих веществ, в то время как реакционная способность снижена (Фролькис В.В., 1982, 1988).

      При старении нарушаются и другие важнейшие  мембранные процессы, например, такие как мембранное пищеварение (Валенкович Л.Н., Морозов К.А., Угалев А.М., 1978). Изменяются рецепторные свойства клеток, в том числе и нейронов головного мозга (Виленчик М.М., 1987, и др.), связанное не только с изменением количества и качества рецепторов, но и с изменением физико-химических свойств их липидного окружения, что в основе нарушения механизмов адаптации ( ).

      Для осуществления всех тех функций, которые присущи клеточным мембранам необходима не только их структурная сохранность, нормальная физиологическая активность мембранных белков, но крайне важен определённый состав ФЛ липидного бислоя мембраны, определённое соотношение ХС/ФЛ, что в свою очередь отвечает за физико-химические свойства липидного бислоя, такие как консистенция, температура и кооперативность фазовых переходов, микровязкость. Так физико-химические свойства липидного бислоя биологических мембран определяют такие её функции, как пассивный транспорт жирорастворимых веществ, проницаемость для воды и электролитов, а также они влияют на активность многих мембрано-связанных ферментов, например Na⁺-K⁺-АТФазу, рецепторов, а также как показано в последнее время даже на активность водо-растворимых цитоплазматических ферментов, например щелочную фосфотазу (Лопухин Ю.М. и др., 1983; Конев С.В., 1987; Климов А.Н., Никульчева Н.П., 1995; McElhaney R.N., 1976, 1984; Eze M.O., 1991).

      Как известно ФЛ мембран функционирующих  клеток могут находиться в двух фазовых  состояниях – жидкокристаллическом и твердокристаллическом, характеризующиеся  различными физическими свойствами: проницаемостью, подвижностью ацильных цепей, подвижностью ФЛ в пределах липидного бислоя, упорядоченностью, площадью занимаемой одной молекулой, толщиной липидного бислоя, микровязкостью и др. Переход ФЛ мембрана из одного в ф⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪_⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪⨪сят от ФЛ состава, длины жирокислотных остатков в ФЛ, степени их ненасыщенности, гетерогенности, наличия примесей. Температура фазового перехода  повышается с увеличением длины и насыщенности ацильных остатков ФЛ. Гомогенизированные ФЛ липосомы, то есть состоящие из молекул ФЛ одного вида обладают выраженной кооперативностью фазового перехода – фазовый переход их совершается в небольшом температурном промежутке, практически точечном. Пи увеличении гетерогенности ФЛ  и  особенно при включении примесей в ФЛ бислой, например, таких как холестерол, фазовый переход теряет своя кооперативность и растягивается в температурном промежутке, а при высоких концентрациях некоторых примесей, таких как ХС в концентрации свыше 33 моль%, фазовый переход вообще прекращается (Eze M.O., 1991). Это имеет огромное значение для осуществления адаптационных механизмов ну уровне плазматических мембран.

          Кроме этого ФЛ бислой плазматических  мембран сам непосредственно  участвует в реализации внешних  воздействий на клетку. Исследования Barridge M.J., Irvince R.F. (1984)  и Nishizuka I. (1986) показали механизм участия некоторых ФЛ липидного бислоя плазматических мембран, например – фосфатидилинозитола, в реализации внешних воздействий на клетку, осуществляемый сложным каскадным путём при участии соответствующих киназ, с использованием АТФ для образования биологических мессенджеров инозит-1,4,5,-трифосфата и 1,2-диглицерида. Механизм этот запускается различными факторами – гормонами, нейромедиаторами, факторами роста и т.д.

      Таким образом, в основе функциональных нарушений клеток при старении помимо других механизмов лежат изменения свойств плазматических мембран, которые определяются, в свою очередь, нарушениями структуры и состава белков и липидов составляющие эти мембраны. Мембраны клеток, их липидный бислой представляет собой важнейшую гомеостатическую постоянную, для которой существуют определённые, но в настоящее время мало изученные, механизмы регулирования и адаптации к меняющимся условиям. Время как универсальный повреждающий фактор приводит к закономерным изменениям липидного состава мембран. Целью данного исследования является изучение этих механизмов, на основании изменения состава мембранных липидов при нарушении общих механизмов адаптации, проявлением чего является климактерический невроз.

      Доказано, что с возрастом происходит снижения содержания полиненасыщенных жирных кислот в ФЛ плазматических мембран, приводящее уплотнению ФЛ бислоя, снижению его микровязкости, повышению температуры фазового перехода гель - жидкий кристалл (Владимиров Ю.М. и др., 1983; Рахимджанов А.Р., Шамсиев Э.С., 1989; Титов В.Н., 1998; Grirna L.G., Banber A.A., 1972; Vordek M.L., 1982). Так, например, в мембранах митохондрий старых (33 месяца) крыс по сравнению с молодыми (4 месяца) значительно повышается содержание сфингомиелина и холестерола, при этом повышается доля пальмитиновой кислоты среди ацильных остатков ФЛ, и, несмотря на то, что среди ацильных остатков кардиолипина растёт доля длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот, с возрастом общий индекс ненасыщенности снижается (Виленчик М.М., 1987). Снижается и общее содержание ФЛ (Vordek M.L., 1982).

Литература