Климактерический период у женщин

      Изменение гормонального баланса в климактерическом периоде является очень сильным эндогенным стрессовым фактором и поэтому КС можно рассматривать как «болезнь адаптации» (Дильман В.М., 1968. 1983, 1986), т.е. проявления дезадаптации. Это особенно  ярко выражено при климактерическом неврозе, клиника которого подобно синдрому психической дезадаптации. И в том, и в другом случае в основе лежат изменения гипоталамуса – центра нейрогуморальной регуляции, центрального звена адаптационной системы организма и лимбико-ретикулярного комплекса, ответственного за психо-эмоциональные и мотивационные реакции.

      Регуляция и саморегуляция происходит на всех уровнях организации живых систем, начиная от молекулярного (биохимического) и клеточного уровня и заканчивая центральным – нервным, с центром в гипоталамусе. Соответственно нарушения процессов адаптации могут происходить на всех уровнях, и состояние липидного обмена, особенно на уровне клеточных мембран позволяет оценить состояние самых нижних – элементарных уровней системы адаптации – молекулярного и клеточного.

        С возрастом изменение адаптационных  возможностей организма приводит  к уменьшению его «запасов  прочности». Что показано на рисунке, приведённом ниже, где ломаная линия между верхней и нижней прямыми обозначает колебания различных свойств организма вследствие спонтанных изменений (флуктуаций) или вследствие резкого изменения условий существования (Виленчик М.М., 1987).

      Это происходит в результате изменения, центрального звена регуляции организма – головного мозга. Мы стареем, потому что стареет наш мозг. Но в основе возрастных изменений головного мозга лежат изменения на молекулярном уровне, на уровне клеточных мембран, которые приводят к нарушению функции нервных клеток, к уменьшению количества и изменению качества рецепторов, изменению активного и пассивного транспорта, что в конечном итоге приводит к нарушению регуляторных влияний на синтез белков, жиров и углеводов, на метаболизм в целом, на межклеточные взаимодействия. Клеточная мембрана совмещает в себе функцию эффекторного органа и очень мощного регулятора, и в то же время защищает клетку от внешних воздействий. Все эти мембранные сдвиги в нервных клетках приводят, как уже отмечалось, к уменьшению надёжности регуляции гомеостаза, к развитию возрастных изменений во всех органах и тканях, к старению организма (Фролькис В.В., 1982, 1988; Виленьчик М.М., 1987). 

2.1. Изменения  гипоталамо-гипофизарно-яичниковой  системы в климактерическом периоде

      До  настоящего времени не угасают споры, на каком же уровне происходят первичные изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе приводящие к изменениям, свойственным климактерическому периоду. Большинство исследователей считают, что первичные изменения возникают на уровне яичников, угасание функции которых генетически запрограммировано количеством заложенных в яичниках фолликулов. При рождении в яичниках девочки имеется около 1 миллиона первичных фолликулов, но уже к менархе их количество сокращается до 300 – 400 тысяч, за время репродуктивного периода атрезии подвергается около 30 – 40 фолликулов при каждой овуляции. Таким образом, к периоду менопаузы остаётся лишь        ??????? 

      Секреция  эстрадиола снижается задолго до менопаузы (Lauritzen C., 1975; Utian W., 1977). Масса яичника начинает уменьшаться с 30 лет (Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., 1998). К периоду менопаузы гормонообразование эстрогенов не только угасает, но и изменяется  его характер: основным, циркулирующим эстрогеном становиться эстрон, его уровень в 2 – 3 раза выше, чем уровень эстрадиола, и составляет в среднем 100 пкмоль/л, но, тем не менее, его уровень ниже уровня, определяемого у женщин в репродуктивном периоде (Сметник В.П. и др., 1988; Utian W.H., 1977; Cauley J.A., 1991). При этом циркулирующий в крови эстрон большей частью имеет не яичниковое происхождение, а образуется путём биотрансформации в жировой ткани, печени и коже из андростендиола, синтезируемого в надпочечниках (также из других андрогенов) (Фанчеко Н.Д., Щедрина Р.Н., 1998; Sitteni P.K., MacDonald P.C., 1973). Небольшие количества эстрадиола могут образоваться из эстрона (Siiteni G., 1975).

      Таким образом, циркулирующие в постменопаузальном периоде эстрогены в основном являются продуктом периферической ароматизации стероидов, секретируемых надпочечникам. А так как, эта периферическая конверсия осуществляется в жировой ткани, то ожирение может приводить к изменению содержания эстрогенов, и, соответственно к различным нарушениям, проявляющимся в климактерическом периоде (Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., 1998).

      Функция гипоталамо-гипофизарной системы изменяется вторично, в ответ на недостаток эстрогенов повышается секреция гонадолиберинов гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом. В процессе возрастной биологической трансформации в яичниках происходят сложные функциональные и биохимические изменения, ведущие к истощению фолликулярного аппарата и резистентности его к гонадоторпным стимулам, по мере чего происходит постепенное снижение синтеза эстрогенов и прогестерона, кроме этого снижается продукция ингибина, являющегося блокатором синтеза фолликолостимулирующего гормона (ФСГ) аденогипофизом. Все эти изменения в конечном итоге приводят к компенсаторному повышению уровня секреции ФСГ и лютеинизурующего гормона (ЛГ) аденогипофизом (Сметник В.П. и др., 1988).

        Доказано значительное повышение  уровня ФСГ и ЛГ гормонов  в постменопаузе. ФСГ повышается  в 10 – 15 раз, по сравнению  с фолликулиновой фазой у молодых женщин, ЛГ в 3 – 4,5 раза. Уровень обоих гормонов затем постепенно снижается, при этом снижение положительно коррелирует со снижением массы тела (Вихляева Е.М., 1997; Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., 1998; Wide L. et al., 1973; Chakravarti S. et al., 1976; Kwekkeboom D.J. et al., 1990). Корреляция между уровнем ФСГ и ЛГ и развитием климактерического синдрома отсутствует, но существует определённая взаимосвязь между индексом ФСГ/ЛГ и течением климактерического периода (Крымская М.Л., 1989; Сметник В.П. и др., 1988).

      Механизм  развития резистентности яичников изучен недостаточно. По-видимому, важную роль играет значительное уменьшение содержание эстрогенных рецепторов, снижение их чувствительности, связанное с нарушением структуры и функции плазматических мембран клеток яичников (Виленьчик М.М., 1987; Сметник В.П. и др., 1988). Utian считает, что изменения, происходящие в яичниках в климактерическом периоде подобны истинной эндокронопотаии (Utian W., 1987).

      С другой стороны некоторые авторы, такие как Дильман В.М. (1968, 1983,1986), Баранов В.Г. (1961,1983) считают, что первичные  возрастные изменения возникают на уровне гипоталамуса, а уже затем развиваются в гипофизе и яичниках. В первую очередь они связаны с повышением порога чувствительности гипоталамуса в процессе онтогенетического развития. По мнению Дильмана В.М. именно повышение порога чувствительности гипоталамуса к включению репродуктивной функции в детском возрасте и выключении её в старости. Так постепенное и постоянное повышение порога чувствительности гипоталамуса приводит через механизмы обратной связи к тому, что необходимо постоянное компенсаторное повышение секреции эстрогенных гормонов, что в свою очередь ведёт к нарушению в каком-то определённом возрасте работы гипатоламо-гипофизарно-яичниковой системы, тогда когда уровень эстрогенов оказывается ниже критического уровня порога чувствительности гипоталамуса.

      То  есть, повышение порога в тоническом центре обеспечивает возрастное включение  репродуктивной функции, и, не прекращаясь  в последующем, приводит вследствие ослабления механизмов обратной связи к возрастному повышению секреции гонадотропинов. Повышение концентрации гонадотропинов приводит к избыточной стимуляции яичников, что ведёт с одной стороны к повышению продукции яичниками эстрогенов, а с другой к повреждению ткани яичников. Так возрастное повышение концентрации в крови ФСГ вызывает повреждение гранулёзной ткани, а повышение ЛГ – гиперплазию интерстициальной ткани яичников. Всё это приводит к изменению пути синтеза половых гормонов, так как интерстициальной тканью яичников секретируются предшественники эстрогенов, а в гранулёзной ткани происходят процессы, обеспечивающие трансформацию андрогенов в эстрогены. Поэтому Дильманом (1968) было высказано предположение, что в репродуктивном периоде по мере увеличения возраста яичники начинают продуцировать вместо 17-b-эстрадиола другие эстрогеноподобные стероиды, обозначаемые как «неклассические фенолстероиды», в менопаузу яичники вырабатывают в основном только неклассические фенолстероиды.   

      Эти «неклассические фенолстериоды» обладают как общими, так и отличными свойствами от классических эстрогенов:

1. Они, в основном, обладают слабым эстрогенным действием.
2. Они обладают более слабым ингибирующим действием на гипоталамо-гипофизарную систему. Но всё же более выраженным, чем эстрогенный эффект, так если соотношение эстрогенного эффекта эстрадиола и эстриола равняется примерно 1:100, то соотношение их центрального ингибиторного эффекта составляет 1:25.
3. Неклассические фенолстероиды являются антиметаболитами классических эстрогенов, то есть они препятствуют действию эстрогенов на уровне эффекторных органов.
4. Неклассические фенолстероиды имеют свойства несвойственные классическим эстрогенам.

      Продолжающееся  в процессе старения повышение гипоталамического  порога в циклическом центре на каком-то этапе приводит к нарушению функционированию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, и тем самым выключает репродуктивную функцию.

        Таким образом, возраст наступления  климакса определяется с одной  стороны, скоростью с которой по мере старения происходит повышение гипоталамического порога в циклическом центре, а с другой – величиной компенсаторной реакции яичников, то есть пределом их способности к повышению продукции половых гормонов под влиянием повышения содержания в крови гонадотропинов (Дильман В.М., 1968, 1983, 1986; Dilman V.M., 1981).

      Свою  правоту автор доказывает тем, что пересадка яичников  от старых крыс к молодым и наоборот приводила к тому, что яичники старых крыс восстанавливали циклическую деятельность, а в яичниках молодых крыс в организме старых развивались изменения свойственные угасанию репродуктивной функции. Также имеются наблюдения, что некоторые препараты, изменяющие чувствительность гипоталамуса, например – эпиталамин (препарат эпифиза) или леводопа (предшественник катехоламинов) восстанавливали циклическую деятельность яичников у старых лабораторных животных. Кроме этого двухсторонняя оофороэктомия у менопаузальных женщин приводит к ещё большему уменьшению уровня эстрогенов (Дильман В.М., 1968, 1983, 1986).

      В противовес этому сторонники первичных  изменений яичников приводят в пример то, что чувствительность аденогипофиза в климактерическом периоде сохраняется, или даже повышается. Так при назначении небольших доз этинилэстрадиола отмечается снижение уровня гонадотропинов (Сметник В.П., 1988; Greenblatt R., Heithecker R., 1986). Чувствительность гипофиза сохраняется и к действию гонадолиберина (Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., 1998). Но эти данные одновременно указывают на то, что в климактерическом периоде происходят изменения гипоталамуса.

      Таким образом, несмотря на различные взгляды  на механизм развития климакса, можно сделать вывод о том, что независимо от причин в климактерическом периоде происходит угасание деятельности яичников и изменение функциональной активности гипоталамуса. Вероятно, изменения происходят одновременно, как на центральном уровне – гипоталамическом, так и, на уровне периферических эндокринных желёз – яичников под действием общих причин, например возрастным изменением плазматических мембран.

      Следует отметить, что при физиологическом  течении климактерического периода, характеризующегося синхронно возникающими изменениями стероидогенной функции яичников и гонадотропной функции гипоталамо-гипофизарной системы, которые не вызывают нарушения функционального состояния в организме женщины, вероятно развиваются определённые реакции в нейроэндокринной системе, способствующие установлению гомеостаза на качественно ином уровне (Сметник В.П. и др., 1988).

3. Механизм развития  климактерического  синдрома

3.1.Изменение  ЦНС и её вегетативных отделов  при климактерическом синдроме

      Современная концепция климактерического синдрома придаёт большое значение возрастному характеру изменения гипоталамических структур центральной нервной системы. Показателями возрастных функциональных изменений в состоянии вегетативных нервных центров наряду с вазомоторными  симпатокотоническими проявлениями, служат и другие признаки – повышение уровня гонадотропных гормонов, повышение артериального давления, веса и гиперхолестеринемия.

      При изучении функционального состояния  при КС с помощью клинико-физиологических  исследований выявлены выраженные – лабильность сосудистых реакций, снижение общего коркового тонуса, ослабление торможения и инертность нервных процессов; а также нарушение взаимоотношения между корой больших полушарий и нижележащими нервными образованьями (Замановский Ю.Ф., 1975). При не осложненном течении климакса изменения высшей нервной деятельности выражены в меньшей степени. По данным Вихляевой Е.М. (1998), эти нарушения проявляются в 45 – 55 лет и характеризуются, в основном, недостаточностью внутреннего торможения и некоторым ослаблением нервных процессов. Лабильность гипоталамического отдела центральной нервной системы (ЦНС) сочетается у больных климактерическим синдромом с заметным снижением устойчивости к различным эндо- и экзогенным воздействиям.