Гипертрофическая кардиомиопатия

      Гипертрофическая  кардиомиопатия (ГКМП) – одно из основных заболеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией. Относится к недостаточно изученным первичным заболеваниям сердца неизвестной этиологии, характеризующимся гипертрофией стенок левого желудочка без расширения его полости, усилением систолической и нарушением диастолической функций. В общей популяции ГКМП составляет 0,2 % или 1 случай на 500 человек. ГКМП входит в число самых распространенных наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Наряду с длительным стабильным состоянием, гипертрофическая кардиомиопатия может осложняться внезапной смертью, острой и хронической сердечной недостаточностью, жизнеопасными расстройствами сердечного ритма. 

    Этиология и патогенез.

    По  современным представлениям ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфофункциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) с частым развитием обструкции (систолического градиента давления) выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остается эхокардиографическое исследование. Характерно гиперконтрактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной полости ЛЖ вплоть до ее облитерации в систолу.

    Общепризнанной  является концепция  о преимущественно  наследственной природе  ГКМП. В литературе широкое распространение  получил термин «семейная гипертрофическая кардиомиопатия». К настоящему времени установлено, что более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми, при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный. Оставшуюся часть составляет так называемая спорадическая форма; в этом случае у пациента нет родственников, болеющих ГКМП или имеющих гипертрофию миокарда. Считается, что большинство, если не все случаи спорадической ГКМП, также имеют генетическую причину, т.е. вызваны случайными мутациями.

    ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, причиной которого являются более 200 описанных мутаций по крайней мере 9 генов, кодирующих белки миофибриллярного аппарата. К настоящему времени известны 10 белковых компонентов сердечного саркомера, выполняющих контрактильную, структурную или регуляторную функции, дефекты которых наблюдаются при ГКМП. Причем в каждом гене множество мутаций может быть причиной заболевания (полигенное мультиаллельное заболевание). 

    Дефекты белковых компонентов  при ГКМП

    Мутации в генах приводят к синтезу мутантных  белков, которые включаются в миофибриллярный  аппарат клетки, где  они проявляют  негативное влияние  на сокращение и/или  расслабление миокарда.

    Одно  из основных патофизиологических  проявлений ГКМП –  расстройство окислительного метаболизма, что способствует развитию энергетического дефицита в кардиомиоцитах.

    Мутации генов саркомерных  белков способны усиливать  активизацию миофибриллярной  АТФ-азы, что приводит к избыточному  расходованию энергии  при сокращении.

    Мутации генов энергетического  метаболизма –  мутации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК). АМРК – маркер дефицита клеточной энергии  и один из основных «сенсоров энергии» в сердце, который  контролирует окисление  жирных кислот и поступление  глюкозы в клетки. Установлена связь между мутациями γ-субъединицы АМРК и развитием ГКМП. 

    Классификация.

    В зависимости от наличия  или отсутствия градиента  систолического давления в полости ЛЖ ГКМП разделяют на обструктивную  и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения.

    Различают три гемодинамических варианта обструктивной  ГКМП:

• с субаортальной обструкцией в покое (так называемой базальной обструкцией);
• с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины;
• с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (в частности, вдыханием амилнитрита, при приеме нитратов или внутривенным введении изопротеренола).

    Морфология.

    Типичными являются морфологические  изменения: аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия  и дезориентация  мышечных волокон), развитие фибротических изменений  мышцы сердца, патология  мелких интрамиокардиальных сосудов. 

    Клинические проявления.

    Симптомы  болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими  нарушениями (диастолическая дисфункция, динамическая обструкция путей  оттока, митральная регургитация), ишемией  миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце. Диапазон клинических проявлений крайне велик – от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой симптоматикой. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная смерть.

    Отчетливо выделяются пять основных вариантов течения  и исходов:

• стабильное, доброкачественное течение;
• внезапная смерть;
• прогрессирующее течение: усиление одышки, слабости, утомляемости, болевого синдрома (атипичные боли, стенокардия), появление пресинкопальных и синкопальных состояний, нарушений систолической дисфункции ЛЖ);
• «конечная стадия»: дальнейшее прогрессирование явлений застойной сердечной недостаточности, связанной с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ;
• развитие фибрилляции предсердий и связанных с ней осложнений, в частности тромбоэмболических.

    Диагностика.

    В настоящее время  наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счет внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП. Согласно данным последних исследований, распространенность заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2%. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако преимущественно заболевание выявляется у лиц молодого трудоспособного возраста.

    ЭКГ-признаки ГКМП: признаки гипертрофии  левого желудочка, появление  зубца Q, подъем зубца Т, уширение или увеличение вольтажа зубца Р, синдром WPW, фибрилляция предсердий, АВ-блокада.

    Наибольшее значение имеют данные эхокардиографии:

   1) асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки, более выраженная в верхней трети, ее гипокинез;

   2) систолическое движение  передней створки  митрального клапана, направленное вперед;

   3) соприкосновение  передней створки  митрального клапана  с межжелудочковой перегородкой в диастолу.

   К неспецифическим  признакам относятся  увеличение размеров левого предсердия, гипертрофия задней стенки левого желудочка, уменьшение средней  скорости диастолического  прикрытия передней створки митрального  клапана.

    Для диагностики заболевания возможно применение позитронно-эмиссионной томографии для визуализации патологически измененного метаболизма. Маркером ишемизированного жизнеспособного миокарда при исследовании является сохранный захват 18Ф-фтордезоксиглюкозы в сегментах со сниженной миокардиальной перфузией. Другой маркер – снижение поступления свободных жирных кислот в миокард.

    Современный уровень развития медицинской генетики, разработка и внедрение  в широкую клиническую  практику высокоточных методов ДНК-диагностики  с использованием полимеразной цепной реакции определяют значительный прогресс в распознавании целого ряда патологических процессов. Наличие той или иной ассоциированной с ГКМП мутации признается «золотым стандартом» диагностики заболевания. При этом описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. Тяжесть клинических проявлений зависит от присутствия и степени гипертрофии. Мутации, которые ассоциируются с высокой пенетрантностью и плохим прогнозом, проявляются большей гипертрофией ЛЖ и толщиной МЖП, чем те, которые характеризуются низкой пенетрантностью и хорошим прогнозом. Так, было показано, что лишь отдельные мутации ассоциированы с плохим прогнозом и высокой частотой внезапной смерти. К ним относятся замены Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln в гене тяжелой цепи β-миозина, InsG791 в гене миозинсвязывающего белка С и Asp175Asn в гене α-тропомиозина. Для мутаций в гене тропонина Т характерна умеренная гипертрофия миокарда, однако прогноз достаточно неблагоприятен и высока вероятность внезапной остановки сердца. Другие генетические аномалии, как правило, сопровождаются доброкачественным течением и благоприятным прогнозом или занимают промежуточное положение по тяжести вызываемых ими проявлений.

Таким образом, ГКМП характеризуется  крайней гетерогенностью  вызывающих ее причин, морфологических, гемодинамических и клинических  проявлений, разнообразием  вариантов течения  и прогноза, что  существенно затрудняет выбор адекватных и наиболее эффективных лечебных подходов по контролю и коррекции имеющихся нарушений 

Лечение.

    По  современным представлениям лечебная стратегия  определяется в процессе подразделения больных  на категории в  зависимости от описанных  выше вариантов течения и прогноза.

    Все больные ГКМП, включая  носителей патологических мутаций без фенотипических проявлений болезни  и больных с  бессимптомным течением заболевания, нуждаются  в динамическом наблюдении, в ходе которого оцениваются  характер и выраженность морфологических и гемодинамических нарушений. Особое значение имеет выявление факторов, определяющих неблагоприятный прогноз и повышенный риск внезапной смерти (в частности, скрытых прогностически значимых аритмий).

    К общим мероприятиям относятся ограничение  значительных физических нагрузок и запрещение занятий спортом, способных вызывать усугубление гипертрофии миокарда, повышение внутрижелудочкового градиента давления и риска внезапной смерти. Для предупреждения инфекционного эндокардита в ситуациях, связанных с развитием бактериемии, при обструктивных формах ГКМП рекомендуется антибиотикопрофилактика, аналогичная таковой у больных с пороками сердца.

    До  настоящего времени  окончательно не решен  вопрос о необходимости  проведения активной медикаментозной  терапии наиболее многочисленной группе больных с бессимптомной или малосимптомной формами ГКМП и низкой вероятностью внезапной смерти. Противники активной тактики обращают внимание на то, что при благоприятном течении заболевания продолжительность жизни и показатели смертности не отличаются от таковых в общей популяции. Некоторые же авторы указывают, что использование в этой группе пациентов β-адреноблокаторов и антагонистов кальция (верапамил) может способствовать сдерживанию гемодинамических нарушений и клинической симптоматики. При этом никто не оспаривает тот факт, что выжидательная тактика в случаях бессимптомного или малосимптомного течения ГКМП возможна лишь при отсутствии признаков внутрижелудочковой обструкции, обмороков и серьезных нарушений сердечного ритма, отягощенной наследственности и случаев внезапной смерти у близких родственников.