История медицинской генетики

Но именно потому, что наиболее ярким проповедником идей Менделя стал Бэтсон, европейские научные круги встретили теорию с большой настороженностью. В Великобритании непримиримая борьба между менделистами и приверженцами биометрии продолжалась еще 20 лет. Вскоре спор, как обычно, перекинулся в США, впрочем, там противоположные взгляды никогда не достигали такой диаметральности. В 1903 году американский генетик Уолтер Саттон (Walter Sutton) сообщил, что хромосомы ведут себя в точности, как наследственные факторы Менделя: в паре хромосом всегда одна наследуется от отца, а другая — от матери. Томас Хант Морган (Thomas Hunt Morgan), отец американской генетики, сразу же стал новоявленным менделистом. В результате Бэтсон, который терпеть не мог Моргана, быстро переметнулся в другой лагерь и возглавил борьбу с теорией хромосом. Как много в истории науки решают личные отношения между людьми. Бэтсон вскоре подвергся обструкции, а Морган стал основоположником великолепной школы генетиков и увековечил свое имя в единице измерения расстояния между генами на хромомосе — сантиморгане. В Великобритании война продолжалась до тех пор, пока в 1918 году свету не явился великий математический ум Рональда Фишера (Ronald Fisher), которому удалось примирить дарвинизм с менделизмом, ведь в действительности Мендель не опровергал, а убедительно доказывал теорию Дарвина.

Впрочем, все  еще имелись разногласия по поводу мутаций. Дарвин основой эволюции считает изменчивость, а Мендель— стабильные и неделимые атомы наследственности. Если гены — это атомы биологии, то представление о том, что они могут меняться, выглядело таким же еретическим, как алхимия. Перелом произошел, когда первую индуцируемую мутацию удалось получить человеку настолько противоположному Гарроду и Менделю, что это даже трудно себе представить. Рядом с почтенным доктором времен короля Эдуарда и монахом Святого Августина нам приходится поставить скандального и непоседливого Германа Джо Мюллера (Hermann Joe Muller). Как и многие блестящие, талантливые еврейские ученые, бежавшие из Германии в Америку в 1930-х годах, Мюллер пересекал в это же время Атлантический океан, только в другом направлении. Рожденный в Нью-Йорке сын хозяина мелкого магазина, торгующего металлическими деталями, он поступил на факультет генетики Колумбийского университета, но разошелся во взглядах со своим наставником, Морганом, и в 1920 году перевелся в Техасский университет. Ходили слухи о том, что причиной ссоры с блистательным Мюллером был антисемитизм Моргана. Но, скорее, всему виной стал несдержанный характер самого Мюллера.

Величайшая заслуга  Мюллера, получившего Нобелевскую  премию, состоит в открытии мутагенеза. Здесь уместно упомянуть об Эрнесте Резерфорде (Ernest Rutherford), который несколькими годами ранее открыл превращения атомов и доказал, что термин «атом», что по-гречески означает неделимый, по сути своей неправильный. В 1926 году Мюллер спросил себя: «А действительно ли мутации настолько уникальные биологические процессы, что являются совершенно не управляемыми и не контролируемыми, как еще совсем недавно думали о превращениях химических атомов?».

В следующем  году он нашел ответ на свой вопрос. Облучая фруктовых мушек рентгеновскими лучами, Мюллер вызвал у них серию  мутаций, проявившихся в следующем поколении в виде всевозможных деформаций. «Мутации, — писал он, — оказались совсем не такими уж недоступными богами, творящими свои проказы из недоступной цитадели в глубине цитоплазмы». Так же, как и атомы, частицы Менделя должны иметь свою внутреннюю структуру, которую можно изменить с помощью рентгеновских лучей. Они все равно оставались генами после мутации, но уже другими генами. 

Искусственно  вызванные мутации подстегнули  современную генетику.

Используя методику Мюллера с рентгеновским облучением, в 1940 году Джордж Бидл (George Beadle) и Эдвард Татум (Edward Tatum) создали мутантный вариант хлебной плесени Neurospora. Бидл и Татум получали мутации у этого гриба, в результате которых культура гриба переставала расти на минимальной питательной среде и для восстановления роста требовалось добавление различных метаболитов. Было показано, что мутации вызывают блокирование определенного этапа метаболизма, который в норме обеспечивает синтез недостающего у мутантов метаболита. Поскольку метаболизм у Neurospora crassa был изучен достаточно хорошо, то стало ясно, что мутации приводят к дефекту соответствующих ферментов, необходимых для прохождения этих этапов метаболизма. В результате данных работ была высказана гипотеза «один ген — один фермент», получившая широкую известность и позднее модифицированная в формулу «один ген — одна полипептидная цепь» (модификация означает, что гены кодируют не только ферменты, но и все другие белки любого организма). Эта гипотеза полностью подтвердилась в работах многих исследователей, в том числе при изучении наследственных болезней обмена веществ у человека.  

Бидл и Татум  показали также, что метаболизм любого субстрата может быть представлен  в виде цепочки контролируемых генами реакций, в которой каждое звено представляет собой отдельный этап этого превращения, обеспечиваемого действием особого фермента. С помощью мутаций в различных генах можно расшифровать последовательность метаболизма отдельных субстратов и установить, какие гены какие ферменты кодируют.Затем они доказали, что мутант утратил способность синтезировать некоторые соединения потому, что у него недоставало функциональных версий некоторых ферментов. Они сформулировали закон, который сразу же получил известность и используется с некоторыми поправками до сих пор: один ген - один белок. Это стало речитативом генетиков всего мира: один ген, один белок. В данном законе воплотилась старая догадка Гаррода с уточнениями современной биохимии. 

Тремя годами позже  настало время замечательного открытия Лайнуса Полинга (Linus Pauling). Он установил причину ужасной формы анемии, от которой страдали главным образом африканцы. При этой анемии эритроциты крови изгибались в виде серпа. Происходило это из-за мутации в гене, кодирующем гемоглобин. Болезнь вела себя в точном соответствии с законом Менделя. Это было убедительное доказательство того, что гены представляют собой рецепты белков. Мутация вызывает изменение рецепта, из-за чего меняется сам белок. 

А что же в  это время делает Мюллер? Ему не до науки. В 1932 году его захватывают идеи социализма и евгеники — селекции человека. Он верит, что, планомерно скрещивая людей, можно добиться того, чтобы рождались только гении, такие как Маркс и Ленин (в последующих своих книгах Мюллер благоразумно заменил прообразы гениев на Линкольна и Декарта). Идеи социализма и евгеники влекут его через Атлантический океан в Европу. Он приезжает в Берлин за несколько месяцев до прихода к власти Гитлера. Скоро он станет свидетелем ужасной сцены разгрома нацистами лаборатории его шефа Оскара Фогта (Oscar Vogt), осмелившегося приютить у себя еврея.  

Мюллер едет дальше на восток, в Ленинград, в  лабораторию Николая Вавилова, как раз перед тем как великий антименделист Трофим Лысенко, обласканный Сталиным, начинает гонения генетиков-менделистов, отказывающихся принять его собственную сумасбродную теорию о том, что пшеницу, как русскую душу, нужно не выводить селекцией, а воспитанием подгонять к соответствию с требованиями нового режима. Тех, кто не соглашался поддерживать этот бред, не просто преследовали, а расстреливали. В тюрьме умирает Вавилов. Все еще не теряющий надежду Мюллер шлет Сталину копию своей книги о евгенике, но, узнав, что к его теории вождь народов не благосклонен, вовремя успевает уехать из СССР. Он отправляется в Испанию, чтобы принять участие в гражданской войне в составе интернациональной бригаде, где заведует банком донорской крови. Оттуда Мюллер перебирается в Эдинбург. Злой рок преследует его. В столицу Шотландии Мюллер приезжает как раз перед началом Второй мировой войны. Он понимает, что темный зимний Эдинбург, где в лаборатории приходится ходить в перчатках, — не лучшее место для научной деятельности. В отчаянии он хочет вернуться в США, но в Америке не очень-то хотят видеть скандального и неуживчивого социалиста с подозрительными взглядами, к тому же жившего в Советском Союзе. Наконец, университет Индианы предоставляет ему должность, а всего через год он получает Нобелевскую премию за открытие мутагенеза. 

Но сами гены продолжали оставаться непостижимой загадочной тайной. Ученые ломали голову над тем, каким образом в гене может быть записана структура белка. Многие полагали, что генами могут быть только другие белки. Казалось, в клетке больше нет ничего, достаточно сложного для выполнения такой функции. Ах да, в хромосомах есть еще одно довольно незатейливое вещество — нуклеиновая кислота, называемая ДНК. Впервые ДНК выделил из пропитанной гноем повязки раненного солдата в немецком городе Тюбингене (Tubingen) в 1869 году шведский доктор Фридрих Мишер (Friedrich Miescher). Уже тогда Мишер предположил, что ДНК может быть ключом к разгадке наследственности. В 1892 году в своем письме дяде он высказывает удивительно пророческие мысли о том, что именно ДНК может передавать наследуемую информацию «так же, как слова в языках всего мира создаются из 24-30 букв алфавита». Но ДНК состоит всего из четырех нуклеотидов. Как такое монотонное соединение может хранить в себе информацию о сложном белке?  

Расшифровка структуры ДНК. Открытие генетического кода  

Но на сцену  уже вышли люди, которым предстояло отгадать великую загадку природы. В бытность Мюллера в университете Индианы в Блумингтоне (Bloomington) в его лаборатории появляется одаренный девятнадцатилетний бакалавр Джеймс Уотсон (James Watson). Вскоре он становится учеником иммигранта из Италии Сальвадора Лурия (Salvador Luria). (He удивительно, что Уотсон не ужился с Мюллером.) Уотсон все больше склоняется к мысли о том, что гены состоят из ДНК, а не из белков. В поиске доказательств он едет в Данию, затем, разочаровавшись в коллегах, переезжает в 1951 году в Кембридж. Судьба столкнула его в Кавендишской лаборатории с такой же яркой личностью, как он сам, — Фрэнсисом Криком (Francis Crick), который также был увлечен идеей наследственности посредством ДНК.

Кавендишская  лаборатория — известная физическая лаборатория Кембриджа, названная в честь основавшего ее физика Генри Кавендиша (Henry Cavendish, 1731-1810). Кроме Уотсона и Крика в этой лаборатории работали в разные годы выдающиеся физики Э. Резерфорд и академик П.П. Капица.

Карьеру Крика  нельзя назвать быстрой и яркой. В свои тридцать пять он еще не получил  статус PhD (PhD соответствует кандидату наук). Немецкие бомбы разрушили лабораторию в Лондоне, где он должен был заниматься измерением вязкости теплой воды под давлением. Крик не очень расстроился из-за того, что его карьера в физике зашла в тупик. Его и раньше манила к себе биология, поэтому он быстро нашел себе работу в Кембридже, где его темой стало измерение вязкости цитоплазмы клеток. Кроме того, он занимался кристаллографией в Кавендише. Но у Крика не хватало ни терпения для того, чтобы успешно развивать свои научные идеи, ни должной исполнительности для того, чтобы развивать чужие. Его постоянные насмешки над окружающими, пренебрежение к собственной карьере в сочетании с самоуверенностью и привычкой давать советы другим раздражали коллег по Кавендишу. Но Крик и сам был не в восторге от научной направленности лаборатории, сконцентрировавшейся исключительно на белках. Он был уверен, что поиск идет не в том направлении. Тайна генов скрывается не в белках, а в ДНК. Соблазненный идеями Уотсона, он забросил собственные исследования и сосредоточился на изучении молекулы ДНК. Так появился великий дуэт двух по-дружески соперничающих талантов: молодого амбициозного американца, знающего немного биологию, и ярко мыслящего, но несобранного тридцатипятилетнего британца, разбирающегося в физике. Соединение двух противоположностей вызвало экзотермическую реакцию.

Уже через несколько месяцев, собрав воедино свои и ранее полученные другими, но не обработанные данные, два ученых подошли вплотную к величайшему открытию во всей истории человечества— расшифровке структуры ДНК. Даже у Архимеда, выскочившего из ванны, не было большего повода хвалиться своим открытием, чем уУотсона и Крика, праздновавших 28 февраля 1953 года свою победу в небольшом пабе «Орел» (Eagle). «Мы открыли секрет жизни», — все не мог прийти в себя Уотсон, опасаясь, что где-то была допущена ошибка.

Но ошибки не было. Все оказалось чрезвычайно просто: ДНК содержит в себе код, записанный вдоль всей ее молекулы — элегантно вытянутой двойной спирали, которая может быть сколь угодно длинной. Код копируется благодаря химическому сродству между составляющими химическими соединениями — буквами кода. Комбинации букв представляют собой текст прописи молекулы белка, записанный пока неизвестным кодом. Ошеломляющей была простота и изящность структуры ДНК. Позже Ричард Докинз (Richard Dawkins) писал: «Что действительно было революционным в эре молекулярной биологии, наступившей после открытия Уотсона и Крика, — это то, что код жизни был записан в цифровой форме, до невероятного похожей на код компьютерной программы». 

Через месяц  после того как была опубликована структура ДНК Уотсона и Крика, в один день британская экспедиция покорила Эверест и на трон взошла новая королева Англии. Если не считать небольшой заметки в News Chronicle, журналисты оставили незамеченным открытие двойной спирали ДНК. Но сегодня ученые рассматривают это событие как величайшее открытие столетия, если не тысячелетия.

Открытию ДНК  предшествовали долгие годы разочарований и поражений. Код генов, с помощью которого записывается информация о наследственности, упрямо не сдавался. Но теперь Уотсон и Крик утверждали, что открытие сделано поразительно легко, — немного рабочих версий, хорошее знание физики и научное вдохновение. Взлом кода прошел блестяще. Стало очевидным, что код генов — это комбинация четырех букв А, С, G и Т. Комбинации этих букв переводятся в текст другого алфавита, состоящего из 20 букв— аминокислот, являющихся составными субъединицами белков. Но как, где и каким способом?

Лучшие идеи рождались в голове Крика, включая  идею об «адаптивной молекуле» —  то, что сейчас мы называем РНК. Хотя не было никаких экспериментальных предпосылок, Крик пришел к выводу о том, что такая молекула должна быть. Так и произошло. Но у Крика была еще одна идея, которую называют «лучшей из всех ложных идей». Крик придумал код для шифрования структуры белка, который был значительно более элегантный, чем код матушки Природы. Идея была в следующем. Предположим, что единицей кода является слово из трех символов — кодон. (Мысль о том, что в слове должно быть не меньше трех букв, была очевидной. Сочетание четырех букв по две буквы в слове дают только 16 возможных комбинаций, чего недостаточно для кодирования 20 аминокислот.) Теперь допустим, что между словами нет ни пробелов, ни знаков препинания. Исключим из кода все слова, которые могут быть неверно интерпретированы, если чтение кода начать не с той позиции. Хорошую аналогию придумал Брайан Хейс (Brian Hayes) — возьмем все трехбуквенные слова, которые можно записать по-английски буквами A, S, Е и Т: ass, ate, eat, sat, see, set, tat, tea и tee. Теперь удалим слова, которые могут быть ошибочно прочитаны, если чтение начать не с той буквы. Например, представим себе текст, записанный с помощью этих слов без пробелов и знаков препинания. Возьмем случайные восемь символов в середине текста: «ateateat». Поскольку нам неизвестно, с какой буквы начинается текст, мы его можем прочитать по-разному: «a tea tea t», «at eat eat» или «ate ate at». Таким образом, из трех слов «tea», «eat» и «ate» в нашем словаре должно остаться только одно, чтобы избежать ложного прочтения.