Связь между химической структурой лекарственного вещества и фармакологическим эффектом

План:

1. Связь между химической структурой лекарственного вещества и фармакологическим эффектом.
2. Влияние дозы лекарственного вещества на выраженность и длительность эффекта. Классификация доз.
3. Изменение эффекта лекарств при повторном применении.
4. Изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении.
5. Влияние возраста, пола на чувствительность организма к лекарственному веществу.
6. Значение генетических факторов, биоритмов, состояния организма для выраженности фармакологического эффекта лекарств.

Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Связь между химической структурой лекарственного вещества и  фармакологическим эффектом.

Уже более 100 лет, с момента возникновения  идеи о тесных взаимосвязях химической структуры вещества с его биологической активностью, предпринимались попытки выяснить эти связи. Полученные данные обеспечили бы возможность целенаправленного синтеза ЛС, характеризующихся безопасностью, избирательностью действия, эффективностью, стабильностью и необходимой продолжительностью действия. К сожалению, в большинстве случаев такую связь удается обнаружить лишь задним числом, поэтому лучше говорить только о некоторых эмпирических закономерностях. Так, в соответствии с алхимическим правилом «similia si-milibus solventur» (подобное растворяется подобным) показано, что введение в структуру или удлинение алкильной группы в веществе повышает его растворимость в липидах, а замена группы СООН на SO3H увеличивает растворимость ЛС в воде. Разветвление ал-кильного остатка затрудняет биохимическое окисление вещества. Замыкание алифатической цепи в цикл делает ее более компактной и облегчает образование связей с субстратом за счет ван-дер-вааль-совых сил. Атомы галогенов увеличивают липофильность ЛС и часто блокируют биохимически активные центры вещества, участвующие в метаболизме по механизму гидроксилирования. Атом F по своим размерам очень близок к атому Н, однако биологическая активность вещества и ее специфичность при замене Н на F могут очень резко измениться. По некоторым оценкам, на долю фторсо-держащих ЛС в настоящее время приходится около 20 %. Введение галогенид-группы усиливает фармакологическую активность ЛС, причем активность и токсичность зависят от числа атомов галогена. Хлор – и бромпроизводные оказывают наркотическое и гипотензивное действие. Иодопроизводные менее активны, но являются более сильными антисептиками.

 

В биологических системах декарбоксилирование  СООН-груп-пы в некоторых случаях  можно замедлить путем этерификации. Часто оказывающие неблагоприятное  влияние на фармакологическую активность полярные ОН-группы можно превратить в группы OR или ОСОR. Основность атомов азота в молекуле можно варьировать в значительных пределах за счет изменения природы заместителей.

 

Ненасыщенные соединения обычно значительно  активнее насыщенных, что связано с их повышенной реакционной способностью.

 

Группа ОН обычно усиливает фармакологический  эффект, причем БА растет от первичных  спиртов к третичным, а накопление ОН-групп снижает наркотическое  и токсическое действие алифатических  спиртов. Для фенолов выражены антисептические, а также токсические свойства.

 

Введение СО-группы усиливает фармакологический  эффект, а СООН-группа, наоборот, снижает  активность и токсичность вещества (в этом случае говорят об облагораживающем действии) и улучшает растворимость (особенно в виде солей).

 

Группа NO2 усиливает влияние на продолговатый мозг, сложные эфиры  азотной кислоты и нитропроизводные оказывают сосудорасширяющее действие.

 

Аминогруппа резко повышает токсичность, амины (особенно ароматические) часто  являются ядами с судорожным действием исильными раздражителями нервных центров и гладкой мускулатуры. Следует отметить, что процесс ацилирования или алкилирова-ния может очень резко изменять и активность, и токсичность исходных спиртов, аминов, фенолов.

 

Тиольная группа SH легко окисляется, взаимодействует с тяжелыми металлами, кратными связями, поэтому тиолы и их производные используют в качестве антидотов, радиопротекторов, противоопухолевых препаратов, антиоксидантов.

 

Очень часто перемещение функциональной группы из одного положения в другое приводит к резкому снижению фармакологического эффекта, вплоть до его полного исчезновения (сравните витаминную активность никотиновой и изоникотиновой кислот).

 

Во многих случаях хорошие результаты дает замена фенильной группы на остатки фурила или тиенила, однако при замене фенила на более основные гетероциклы часто биологическая активность исчезает, что обусловлено изменением полярности молекулы.

 

Менее исследован вопрос о направлении  и силе действия вещества с двумя (и тем более несколькими) функциональными группами и часто эффект трудно предвидеть. Так, п-аминофенол и его многочисленные производные значительно менее токсичны, чем анилин или фенол; кислота п-аминобензойная нетоксична в отличие от анилина; ацетанилид долгое время использовался как жаропонижающее средство.

 

Приведенные выше сведения, безусловно, имеют далеко не полный и фрагментарный  характер. Они накоплены эмпирическим путем и дают только ориентировочное  представление о тех изменениях, которые может претерпевать действие вещества на организм при введении в его структуру той или иной группировки. Несмотря на огромное практическое значение указанных выше закономерностей, несомненно, было бы ошибкой слепо на них полагаться при получении новых ЛП. Для каждого ЛС связь его химической структуры и биологической активности следует рассматривать изолированно, так как в этой области наших знаний еще недостаточно.

 

В формировании фармакологического действия ЛВ большое значение имеют полярность, форма и размеры его молекулы. Иногда ЛВ можно найти с помощью рабочей гипотезы, связывающей фармакологическую активность со структурой, с учетом расстояний между отдельными атомами и группами, с использованием молекулярных моделей. Такой подход сыграл значительную роль в синтезе структурных аналогов природного наркотического анальгетика – алкалоида морфина (его побочные эффекты – развитие пристрастия и зависимости, тошнота, угнетение дыхания). Так, в структуре промедола, лишенного частично указанных эффектов, имеется определенное сходство, однако его молекула намного проще, сохраняется определенное расстояние между реакционными центрами, ответственными за взаимодействие с активными участками рецепторов. Изменения молекул в таких случаях чаще всего направлены на усиление реакционной способности центров и варьирование пространственных характеристик молекул. Для тилиди-на структура еще более упрощена; он – сильный анальгетик, привыкание к нему выражено слабо. Налоксон, широко используемый для устранения действия натуральных или синтетических опиои-дов, полностью лишен наркотических свойств морфина.

 

Если же действие ЛС не связано  с блокадой рецепторов, а обусловлено  его участием в метаболизме путем  изменения или блокады ферментативных процессов, то при изменении структуры  ЛВ стремятся сохранить общий объем молекулы. В этом случае меняют ее полярность, реакционную способность отдельных участков, а также вводят, удаляют или меняют природу реакционных центров, необходимых для нормальных биохимических превращений. Нередко хороший эффект достигается при сочетании фрагментов фармакологически активных структур.

 

Влияние дозы лекарственного вещества на выраженность и длительность эффекта. Классификация доз.

Действие лекарственных средств  в большой степени определяется их дозой - количеством вводимого лекарственного препарата, вызывающего соответствующий терапевтический эффект. От дозы препарата зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату зависит от возраста, пола, массы тела, скорости метаболизма, состояния желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, от лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов и т.д.

 

 ВИДЫ ДОЗ:

 

- минимальнодействующая - минимальная доза, которая вызывает эффект.

- средняя терапевтическая - в  2-3 раза меньше высшей допустимой.

- высшие разовая и суточная (для веществ списков А и  Б).

- суточная

- курсовая

- ударная - если возникает необходимость  быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

- поддерживающая

 

 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС характеризует  широту терапевтического действия  препарата. Чем больше терапевтический  индекс, тем больше широта терапевтического действия.

 

 ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ - диапазон доз между минимальной  терапевтической и минимальной  токсической дозой. Характеризует  безопасность лекарства.

 

Изменение эффекта лекарств при  повторном применении.

При повторном применении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться.

 

I. УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.

 

1. Кумуляция.

 

 а) материальная;

 

 б) функциональная.

 

2. Сенсибилизация.

 

1. Кумуляция. Увеличение эффекта  ряда веществ связано с их  способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

 

 Известны примеры и так  называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

 

2. Сенсибилизация. В основе ее  лежит реакция образования комплекса  антиген-антитело.

 

II. ОСЛАБЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.

 

1. Привыкание

 

2. Тахифилаксия

 

 Снижение эффективности вещества  при их повторном применении  привыкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано

 

- с уменьшением всасывания вещества,

 

- увеличением скорости его инактивации, 

 

- повышением интенсивности выведения,

 

- снижением чувствительности к  лекарствам рецепторных образований.

 

 Особым видом привыкания  является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда  после первого введения вещества. Так, например, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.

 

III. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

 

1. Психическая

 

2. Физическая

 

 К некоторым веществам (обычно  к нейротропным) при повторном  введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшение самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явление лишения.

 

Изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении.

Под комбинированным действием понимают действие при одновременном введении нескольких лекарственных средств в организм или при их введении друг за другом на фоне действия предыдущего средства.

 

 Комбинации лекарственных средств  применяются с целью 

 

- получения более сильного лечебного эффекта,

- одновременного влияния их  на разные ткани и органы,

- уменьшения отрицательных побочных  эффектов,

- корригирования основного лекарственного  средства,

- замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).

 

 Из общих закономерностей наибольшее значение имеют синергизм и антагонизм.

 

 СИНЕРГИЗМ - (в переводе с  латинского «совместное действие») - одновременное действие в одном  направлении двух или нескольких  веществ, обеспечивающих более  высокий лечебный эффект, чем  каждое из них в отдельности.

 

 Синергизм может проявляться  в двух формах: суммировании и  потенцировании эффектов.

 

Суммирование представляет собой  такое явление, когда общий фармакологический  эффект равен сумме эффектов отдельных  частей комбинации. Оно наступает, если вещества действуют на одни и те же рецепторы (хлороформ и эфир).