Процессы алкилирования в химической технологии БАВ

- В синтезе совкаина используют гетероциклический галогенид:

г) Алкилирование часто используют для временной защиты гидроксильных групп в гидроксилсодержащих соединениях. Одним из наиболее распространенных способов - является метод тритилирования - образование трифенилметиловых (тритильных) эфиров. Он широко используется в синтезе сахаров, нуклеозидов и глицеридов.

Тритилгалогенид очень объемистая молекула что значительно затрудняет его реакцию с вторичными и третичными спиртами, поэтому она является эффективным способом блокирования первичных гидроксильных групп.

Тритилирование проводят, нагревая спирт с рассчитанным количеством трифенилхлорметана (тритилхлорида) в пиридине. Реакция с первичными спиртами проходит за 1 час при 100°С.

Тритиловые эфиры, как правило, легко кристаллизуются и обладают гидрофобностью, растворяясь в большинстве апротонных органических растворителей. Они устойчивы к действию щелочей и других нуклеофильных агентов, но гидролизуются в кислой среде. Снимают тритильную защиту, как правило, кипячением в 80%-ой уксусной кислоте.

В качестве примера можно указать, что из глицерина можно получить моно- и дитритиловые эфиры, а из уридина – 5'-О-тритильное производное

                         

 

2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении b-этоксипропионитрила (для витамина В1) используют акрилонитрил:

Процесс можно осуществлять также в пленочном реакторе непрерывного действия в присутствии 0,5-1%-ного раствора этилата натрия.

Эту реакцию используют для модификации углеводов, например, в синтезе карбоксиэтил, карбамоилэтил и др. производных полисахаридов, где помимо акрилонитрила применяют акриламид:

 

3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.

 

4. О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.

Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:

Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и часто проводится в автоклаве под небольшим давлением.

При метилировании неустойчивых природных соединений обычно используют лишь одну метильную группу диметилсульфата.

При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% (в течение 5 часов, загружая на 2 моль фенола 1 моль диметилсульфата и 3 моль едкого натра в небольшом количестве (около 2-х моль) воды).

- Метилирование о-нитро-п-крезола:

- Метилирование пирокатехина диметилсульфатом (в производстве папаверина) проводят в водном растворе NaOH при 18-20°С с последующей выдержкой при 90-92°С:

Этим же способом можно метилировать одно- и многоатомные спирты,  полисахариды.

Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.

Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты. В качестве растворителя используют полихлорбензол:

Оксиметилирование

- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН2ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают  алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.

А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет только с активированными соединениями.

- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы. Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.

Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо (SE) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (AN):

1) Кислотный катализ (активируется С=О группа)

        

 

2) Щелочной катализ (активируется нуклеофил – бензольное кольцо)

 

- Гидроксиметилирование  метилурацила в синтезе пентоксила идет аналогично:

Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности.

- Альдольная конденсация  – разновидность С-гидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина.

- Гидроксиметилирование  ацетилена имеет место в синтезе поливинилпирролидона:

Реакцию гидроксиметилирования пиколинов используют для их разделения:

 

В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О - группе):

Галогенметилирование

- замена водорода на галогенметильную группу – СН2Сl. Применяется в основном для С-алкилирования ароматических соединений.

При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение): 

Получение хлористого бензила этим методом экономичнее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.

Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина)

 

Аминометилирование (аминоалкилирование)

- замена атома водорода в алифатических, ароматических и гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН2NRR’ (реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- и S- аминометилирование:

Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в синтезе биологически активных соединений.

а) С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными соединениями:

- Аминометилирование индола:

- Аминометилирование фенола (производство витамина Е):

б) С- Аминоалкилирование алифатических соединений возможно лишь при наличие С – Н кислотности (кетоны, алкилацетилены):

- Аминометилирование 2-метилциклогексанона:

- Синтез метилвинилкетона  в производстве витамина А

- Аминоэтилирование производных  ацетилена:

в) О-, N- или S-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов, аминов или тиолов:

Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды, устойчивость основания Манниха.

Если используемый в реакции Манниха амин имеет меньшую нуклеофильность, чем С-Н-кислотное соединение, то формальдегид реагирует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольной конденсации и основание Манниха не образуется. Направление и ход реакции сильно зависят от кислотности среды.

 

Особенности техники безопасности при проведении процессов алкилирования

Процессы алкилирования во многих случаях проводятся при повышенном давлении в автоклавах.

Следует также иметь в виду, что проведение процессов алкилирования связано с применением и получением веществ, обладающих высокой токсичностью. Многие амины являются сильными кровяными ядами, а также действуют на центральную нервную систему. Токсичны также многие гидроксисоединения.

Окись этилена является наркотиком с сильной специфической ядовитостью. Имеются указания на то, что окись этилена в организме реагирует с аминогруппами белков. При попадании окиси этилена на кожу возникают нарывы, затем наступает некроз. Высокие концентрации вызывают наркотическое состояние, нарушают кровообращение, возможны поражения сердца, печени и почек. Смеси окиси этилена с воздухом взрывоопасны. Под действием щелочи окись этилена может полимеризоваться со взрывом.

Метиловый спирт является сильным нервным и сосудистым ядом с резко выраженным кумулятивным действием. Ядовитость метилового спирта связывают с образованием из него высокотоксичных формальдегида и муравьиной кислоты. При попадании в организм метиловый спирт в первую очередь поражает зрительный нерв и сетчатку глаза. Метиловый спирт является легковоспламеняющейся жидкостью (ЛВЖ), его смеси с воздухом взрывоопасны.

Диметилсульфат также является сильным ядом. Отравление может произойти как через легкие, так и через кожу. Оно сопровождается появлением судорог и может привести к параличу. В опытах на животных показано канцерогенное действие диметилсульфата. Загрузку диметилсульфата следует осуществлять с помощью вакуума.

Сильным токсичным действием обладают также формальдегид, муравьиная кислота, этиленхлоргидрин и многие другие вещества, использующиеся в процессах алкилирования. В связи с вредностью и опасностью ведения процессов алкилирования комплексная механизация и автоматизация таких процессов имеет большое значение. Правильная организация вентиляции производственных помещений и контроля за состоянием воздушной среды значительно увеличивает безопасность проведения алкилирования.

Острые отравления обычно наблюдаются в случае нарушения требований техники безопасности. Отравление может наступить в результате загрязнения тела токсичными веществами при чистке аппаратуры и коммуникаций без достаточных мер предосторожности, при выгрузке и упаковке в тару, а также при нарушении герметичности аппаратуры.