Процессы алкилирования в химической технологии БАВ

 

 

Процессы алкилирования в химической технологии БАВ

Алкилированием называются процессы замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование, которые несколько отличаются по условиям проведения. Если в молекулу  вводится арил, реакция называется арилированием.

В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот.

Алкилирование используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогруппы в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров). В связи с этим оно имеет большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов.

С-алкилирование

Реакции алкилирования аренов и алифатических соединений сильно отличаются. Единого механизма, охватывающего все случаи С-алкилирования, нет. Поэтому рассмотрим эти реакции отдельно.

1. С-алкилирование аренов

С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и  т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция Фриделя –Крафтса:

1.1.Механизм реакции алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу представляет собой обратимое электрофильное замещение (SE):

Скорость реакции определяется устойчивостью s-комплекса. Электронодонорные заместители в ядре, стабилизирующие s-комплекс, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные - дестабилизируют s-комплекс и затрудняют  реакцию. В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению: ,  в котором учитывается строение субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора (j).

Существование s-комплекса, было доказано экспериментально (Ола, 1958 г.) при алкилировании мезитилена этилфторидом в присутствии BF3. При (-80)°С образуется твердое оранжевое вещество, которое количественно превращается в конечный продукт при (-15)°С:

Направление реакции в связи с её обратимостью: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью s-комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) при высокой температуре, большом количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса направление реакции определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль реакции), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.

1.2. Основные  недостатки реакции Фриделя-Крафтса:

1) Полиалкилирование, которое объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.

Для увеличения выхода моноалкиларена алкилирование ведут в избытке субстрата при возможно более низкой температуре.

2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:

 

Чтобы избежать изомеризации радикала, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру).

3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl3, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:

При этом необходимо помнить, что в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.

4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:

Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.

1.3. Катализаторы в процессах  алкилирования:

1. Протонные кислоты - главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.

2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - чаще всего при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4

3. Оксиды металлов и бора (B2O3), обработанные борной кислотой, трифторидом бора и активированные фтором. Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.), модифицированные BF3.

4. Цеолиты, общей формулы M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М – металл; n – его валентность. Каталитические свойства цеолитов можно менять: а) изменяя объём пор (0,2-1,0 нм), введением различных катионов методом ионного обмена (чаще всего Li+,Na+, K+, Ca2+); б) изменяя алюмосиликатный состав (SiO2:Al2O3, х ≈ 3¸6). Чем больше величина х, тем активнее цеолит. в) добавляя к цеолитам вещества, обладающие кислотными свойствами.

5. Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO3H, -COOH, -PO3H2 и другие группы.

Активность таких катализаторов определяется свойствами полимерной основы, степенью замещения кислотными группами (сульфирования), размерами катализатора, его пористостью, термической стабильностью и кислотностью.

Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата; 2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.

Катализаторы могут быть твердофазными и жидкофазными. Использование твердых гетерофазных катализаторов (оксидов, цеолитов, катионитов) предпочтительно, так как при этом упрощается технология процесса (отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку реакционной массы и нейтрализацию кислых сточных вод; уменьшается коррозия оборудования; упрощается организация непрерывных процессов и т.д. В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При наличии двух жидких фаз (кислотно-солевой и органической) реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое.

При алкилировании с помощью алкилгалогенидов и алкенов обычно достаточно небольшого количества катализатора, а при алкилировании спиртами необходимо, по меньшей мере, эквимолярное количество кислоты Льюиса, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.

1.4. Условия проведения  С-алкилирования 

- определяются  структурой субстрата и типом  алкилирующего агента.

А. Алкилирование алкилгалогенидами используется наиболее широко, проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:

Активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется природой кислоты Льюиса.

Природа кислоты Льюиса определяет, во-первых, строение и полярность электрофильной частицы, атакующей арен:

При её взаимодействии с алкилгалогенидом образуются поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион.

В связи с этим, во-вторых, кислота Льюиса, определяет скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации субстрата.

- Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и иодидом в одних и тех же условиях разный, поэтому можно предположить, что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН3Å, состав продуктов был бы одинаков:

- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl3 образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl3, - неопентилбензол:

Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.

Б. Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетрагалогенидами идет также, как алкилгалогенидами, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:

Однако четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются:

В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:

В. Алкилирование алкенами ведут в присутствии протонных или апротонных кислот аналогично алкилированию галогенидами.

Образование электрофильных частиц проходит по схеме:

Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:

Этим способом получают:

1)Из бензола и этилена - этилбензол, который превращают в стирол и используют в синтезе левомицетина и ряда других препаратов.

2) Из бензола и пропилена - изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.

3) Биологически мягкие ПАВ - алкилированием бензола неразветвленными алкенами или алкилхлоридами, содержащими от 10 до 15 атомов углерода, в присутствии фтороводорода или хлорида алюминия с последующим сульфированием алкилбензолов:

Алкилирующий реагент может быть сложной частицей, как, например, в синтезе антикоагулянта непрямого действия – фепромарона - 4-гидроксикумарин алкилируют этилстирилкетоном в присутствии натрийаммоний гидрофосфата:

 

Г. Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.

Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:

      или

Реакционная способность спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным. Реакцию проводят как в жидкой, так и в паровой фазе. Например:

- Синтез бутилоксианизола (антиоксидант для пищевой и химфармпромышленности) в присутствии фосфорной кислоты:

- Иногда вместо спиртов используют их сложные эфиры. Так, в производстве хлорбутина алкилирование бензола проводят g-бутиролактоном в присутствии хлорида алюминия:

- Метилированием фенола  метанолом в парах с последующим  разделением продуктов получают 2,3,5-триметилфенол, который является сырьем в синтезе витамина Е:

2. С-алкилирование алифатических субстратов.

1.Алкилирование  алканов алкенами рассматривают как электрофильное присоединение по двойной связи.

Реакция идет при высокой температуре под давлением (400-500°С, 30 МПа). Поскольку она обратима и проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию. Процесс может протекать также под влиянием AlCl3, BF3, HCl или H2SO4.

2.Алкилирование  алканов и алкинов алкилгалогенидами (нуклеофильное замещение):

3.Алкилирование  малонового, ацетоуксусного эфиров и других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):

При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал, связанный с галогеном.

Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами  – к кетонам.

Механизм алкилирования можно рассматривать как электрофильное замещение, идущее через стадию отщепления протона с последующим присоединением электрофила. Однако эту реакцию чаще относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (SN1, SN2) либо присоединение по двойной связи и др.

Алкилирующими агентами в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:

А) Алкилгалогенидом  алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):

 

Б) Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала:

В) Акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир при получении g-формилмасляной кислоты:

 

N-алкилирование

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение SN2.