Гетероциклические соединения

 

 

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

 

Циклические соединения, в состав которых  кроме атомов углерода и водорода входят другие, так называемые гетероатомы – N, O, S, P, Se называются гетероциклическими соединениями. По программе курса мы рассматриваем синтез и реакционную способность наиболее важных гетероциклов, содержащих атомы N, O, S (пятичленные, шестичленные и некоторые конденсированные гетероциклы).

 

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом (ГА)

 

Номенклатура

 

 

Строение

 

Все три цикла относятся к ароматическим. Атомы углерода, азота, кислорода, серы находятся в sp2-гибридизации, ароматический секстет электронов составлен из 4р-ēат.С и 2р-ēГА (см. также тему “Арены, критерии ароматичности”). Ароматические системы этих гетероциклов относятся к p-избыточным, т.к. на 5 атомов цикла приходится 6р-ē. Аналогично устроены молекулы фурана и тиофена.

 

Реакционная способность

 

Являясь ароматическими системами, пятичленные гетероциклы вступают преимущественно в реакции электрофильного замещения в специальных условиях. Их реакционная способность значительно выше реакционной способности бензола, для реакций требуются более мягкие реагенты. Примерный ряд изменения реакционной способности коррелируются с электроотрицательностью гетероатома (чем выше эта величина, тем выше реакционная способность гетероцикла).

 

 

 

Пиррол

 

Пиррол представляет собой бесцветное масло, легко окисляющееся при стоянии. Для производных пиррола характерно красное окрашивание сосновой палочки, смоченной конц. соляной кислотой.

 

Методы получения

 

 

 

 

 

 

 

 

Реакционная способность

 

Для пиррола характерны реакции электрофильного замещения, SEAr, протекающие в особых условиях и  преимущественно по a-положению. Пиррол  проявляет также свойства NH-кислоты.

 

I. Кислотно-осно́вные свойства пиррола

 

Пиррол является слабой NH-кислотой, рКа N-H 3.8,  и способен реагировать со щелочными металлами и сильными основаниями.

 

 

 

Пирролат калия используют для получения 1- и 2-алкилпирролов по следующей схеме:

 

 

 

Осно́вные свойства атома азота пиррола практически отсутствуют за счет включения его неподеленной пары электронов в ароматический секстет, но пиррол способен протонироваться по положениям 1,2,3, образующиеся при этом катионы после разрыва С-С и С-N-связей  далее полимеризуются. Это свойство разрушаться под действием минеральных кислот называется ацидофобностью. Следствием ацидофобности является недопустимость ведения реакций пиррола в кислой среде.

 

II. Реакции электрофильного замещения, SEAr

 

Молекула пиррола поляризована в сторону более электроотрицательного атома азота. Из двух возможных σ-комплексов (α или β), образующихся после атаки электрофила, более устойчивым является α-,σ-комплекс,  и реакции идут преимущественно по a-положению (если это положение занято, то по a¢ или b).

 

 

 

 

1. Нитрование

 

При нитровании пиррола не используют нитрующую смесь или азотную кислоту вследствии его ацидофобности, применяют мягкий нитрующий агент – ацетилнитрат, который получают из азотной кислоты и уксусного ангидрида.

 

 

 

2. Сульфирование

 

Сульфирование пиррола проводят с помощью пиридин-сульфотриоксида (получение в теме «Пиридин»), серную кислоту нельзя использовать. На первом этапе образуется соль 2-пирролсульфокислоты и пиридина, который является третичным амином. Далее действуют более сильным основанием – гидроксидом бария и получают бариевую соль 2-пирролсульфокислоты. Сульфокислоты пиррольного ряда нестабильны и их выделяют в виде бариевых солей.

 

 

 

 

 

 

3. Галоидирование

 

Для моногалоидирования используют диоксан-бромид и хлористый сульфурил, эти же реагенты применяют для моногалоидирования фенола. Бромирование бромом приводит к тетрабромпроизводному.

 

 

 

 

 

4. Формилирование, ацетилирование

 

Формилирование – введение формильной группы (СНО) и ацетилирование относятся к реакциям ацилирования. Они позволяют ввести карбонильную группу, которую можно легко модифицировать.

 

а) Реакция Вильмейера-Хаака

 

В этой реакции в качестве донора формильной группы используют диметилформамид.

 

 

 

б) Ацетилирование

 

 

 

 

 

 

III. Гидрирование пиррола

 

При гидрировании пиррола получают насыщенный азотсодержащий гетероцикл – пирролидин, он является циклическим вторичным амином. Этот гетероцикл входит в состав алкалоида никотина  (см. тему «Алкалоиды»).

 

 

 

 

 

 

Биологические свойства производных пиррола

 

Пиррол является родоначальником обширного класса соединений, относящихся к порфиринам, - это гемоглобин, хлорофилл, билирубин (красящее вещество желчи). В живой клетке эти пигменты синтезируются из порфобилиногена, участвующего в процессе основного метаболизма.

 

 

 

К биологически важным конденсированным производным пиррола относится бензо[b]пиррол – индол. Существует обширная химия производных индола. Ниже приводятся некоторые биогенные его производные.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фуран

 

Представляет собой бесцветное масло, легко окисляется при стоянии. Для фурана и его производных характерно зеленое окрашивание сосновых палочек, смоченных  конц. соляной кислотой.

 

 

Методы получения

 

 

 

 

 

Реакционная способность

 

Фуран вступает в реакции электрофильного замещения SEAr преимущественно по α-положению (аналогично пирролу). Фуран, как и пиррол ацидофобен.

 

 

1. Нитрование

 

 

 

 

 

 

 

2. Сульфирование

 

 

Сульфокислоты фуранового ряда также неустойчивы, как и кислоты ряда пиррола, поэтому их выделяют в виде солей.

 

3. Галоидирование

 

Галоидирование хлором протекает через промежуточное соединение - продукт 1,4-присоединения хлора с дальнейшим отщеплением 2-х молей хлористого водорода.

 

 

 

 

4. Формилирование, ацетилирование

 

Формилирование фурана проводится с помощью цианистого водорода в присутствии хлористого водорода, образующийся промежуточный имин гидролизуют.

 

 

 

 

Механизм формилирования, SEAr

 

 

 

 

 

5. Гидрирование

 

При гидрировании фурана получают насыщенный кислородсодержащий гетероцикл – тетагидрофуран, соединение относится к простым циклическим эфирам и используется в качестве растворителя в органическом синтезе.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Биологически активные производные фурана (структура и синтез)

 

 

Фурациллин

 

 

 

Фурациллин – кристаллическое вещество ярко желтого цвета, ограниченно растворимое в горячей воде, обладает бактерицидными свойствами. Существует ряд производных нитрофурана, обладающих выраженными бактерицидными свойствами (фурадонин, фуразидин  (фурогин, фуромаг)).

 

 

 

 

 

Фурадонин

 

 

 

Фурадонин задерживает развитие микроорганизмов, устойчивых к действию сульфаниламидов и антибиотиков.

 

 

 

 

Фуросемид

 

 

 

 

Фуросемид является диуретиком (снижает артериальное давление, уменьшает отеки). Применяется при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, цирроза печени, отека легких, гипертонии.

 

 

 

 

Тиофен

 

Тиофен представляет собой маслянистую жидкость, устойчивую при стоянии.

 

 

Методы получения

 

 

 

 

Реакционная способность

 

Тиофен вступает в реакции электрофильного замещения SEAr. Он наименее реакционноспособен, по сравнению с пирролом и фураном, не ацидофобен. Реакции идут преимущественно в a-положение тиофенового цикла. Тиофен можно нитровать и сульфировать соответствующими кислотами.

 

 

1. Нитрование

 

 

 

 

2. Галоидирование

 

 

 

 

Обратите внимание, что бромирование тиофена идет в бензоле, который менее реакционноспособен и выступает в роли растворителя.

 

3. Сульфирование

 

 

 

Данную реакцию используют для очистки бензола от примесей тиофена (при встряхивании бензола с концентрированной серной кислотой  образуется a-тиофенсульфокислота, которая растворяется в серной кислоте).

 

4. Гидрирование

 

При гидрировании тиофена образуется насыщенный серусодержащий гетероцикл – тиофан, он является циклическим сульфидом. Этот гетероцикл входит в состав витамина Н.

 

 

 

 

 

Биологически активные производные тиофена

 

Типепидин, 3-(ди-2-тиенилметилен)-1-метилпиперидин

 

 

 

Соединение обладает тиреоидным действием (биорегулирующее влияние на щитовидную железу).

 

Эпросартан,   (Е)-a-[[2-бутил-1-[4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил] метилен]-2-тиофенпропановая кислота

 

 

 

 

Соединение обладает антигипертензивным действием (лечение гипертонии).

 

 

Пирантел, (Е)-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин), в виде тартрата – соли D-винной кислоты по вторичному и третичному атомам азота тетрагидропиримидинового цикла, обладает антигельминтным действием.

 

 

 

 

 

 

Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с двумя гетероатомами

 

Общее название в зависимости от расположения гетероатомов – 1,2-азолы и 1,3-азолы.

 

1,2-Азолы

 

 

 

1,3-Азолы

 

 

В данном курсе не рассматриваются методы синтеза 1,2- и 1,3-азолов. Реакционная способность описывается только для наиболее важных, с точки зрения фармации,   гетероциклов – пиразола и имидазола.

 

Строение пиразола и имидазола

 

Пиразол и имидазол относятся к ароматическим соединениям. Атом азота, имеющий протон, предоставляет свою НПЭ в ароматический секстет. Этот атом азота называется пиррольным. Второй атом азота, его называют пиридиновым, отдает только один р-ē, его НПЭ расположена на sp2-гибридных орбиталях и обуславливает осно́вные свойства обоих гетероциклов. Таким образом, ароматический секстет этих гетероциклов состоит из 3-х р-ē атомов углерода, 2-х р-ē НПЭ атома азота и одного р-ē атома азота пиридинового типа.

 

 

 

 

Прототропная таутомерия производных пиразола и имидазола

 

 

 

 

 

Нумерация в циклах  производится от пиррольного атома азота.

 

 

 

 

 

 

 

 

Реакционная способность

 

1. Кислотно-осно́вные свойства

 

Имидазол и пиразол являются амфотерными соединениями, проявляя осно́вные и NH-кислотные свойства. Из-за взаимного акцепторного влияния атомов азота, расположенных рядом, основность пиразола на четыре порядка меньше основности имидазола.

 

 

 

 

 

 

 

2. Реакции электрофильного замещения, SEAr

 

Реакции электрофильного замещения,  SEAr протекают с трудом в жестких условиях (сравните с реакционной способностью гетероциклов с одним гетероатомом), в 1010 раз медленнее бензола. Причиной является протонирование в кислых условиях осно́вного (пиридинового) атома азота и трудности при образовании двухзарядного s-комплекса. Реакции идут преимущественно в положение 4 для пиразола и положение 5(4) для имидазола.

 

 

 

 

 

 

 

 

Примеры реакций

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Строение и синтез лекарственных средств на основе пиразолона-3