Коррекция и профилактика наследственной патологии

        Наиболее эффективной мерой профилактики  наследственных заболеваний является  выявление гетерозиготных носителей  мутаций, так как при этом  удается предотвратить рождение  первого больного ребенка в  семьях высокого риска. Родственники  больного с большой вероятностью  могут быть гетерозиготными носителями  мутантных аллелей, поэтому в  тех случаях, когда это возможно, они подлежат обследованию в  первую очередь. Для болезней, сцепленных с полом, это касается  родственников по женской линии  - сестер, дочерей и теток пробанда. Их диагностика особенно важна,  так как вероятность рождения  больных сыновей в потомстве  носительниц мутаций очень высока  и не зависит от генотипа  супруга. При аутосомно-рецессивных  заболеваниях половина сибсов  родителей и две трети здоровых  сибсов больного будут гетерозиготными  носителями мутации. Поэтому в  тех семьях, где принципиально  возможна молекулярная идентификация  мутантных аллелей. необходимо обследовать максимальное число родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родословными удается проследить наследование неидентифицируемых мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагностики.

        Для заболеваний, распространенных  в определенных популяциях или  в каких-то этнических группах  и обусловленных присутствием  одного или нескольких преобладающих  и легко идентифицируемых мутантных  аллелей, возможно проведение  тотального скрининга на гетерозиготное  носительство этих мутаций среди  определенных групп населения. например, среди беременных женщин или среди новорожденных. Считается, что подобный скрининг экономически оправдан в том случае, если при проведении процедуры выявляются аллели, составляющие не менее 90-95% всех мутаций данного гена в исследуемой популяции. Выявленные при подобных обследованиях носители мутаций также составляют группу риска, и в последующем должны быть аналогичным образом протестированы их супруги. Однако, даже в том случае, если мутация найдена только у одного из родителей, вероятность рождения больного ребенка несколько выше популяционной частоты, но, конечно, значительно меньше 25%. Конкретное значение этого риска зависит от общей частоты мутаций соответствующего гена в популяции. В таких семьях (по желанию родителей) также может быть проведена пренатальная диагностика и прослежено наследование мутантного аллеля. При отсутствии этой мутации у плода прогноз считается благоприятным, независимо от того, какие аллели ребенок получит от второго супруга. 

     Разработка  новых методов культивирования  клеток, биохимические и цитогенетическое исследования сделали возможной пренатальную диагностику многих наследственных болезней, в т.ч. всех хромосомных болезней и болезней, сцепленных с Х-хромосомой, а также целый ряд генетически обусловленных нарушений обмена веществ. Результаты подобных исследований могут служить показанием для прерывания беременности или начала лечения аномалий обмена еще во внутриутробном периоде. Пренатальная диагностика наследственных болезней показана в тех случаях, когда у одного из родителей обнаруживается структурная перестройка хромосом (транслокация, инверсия), когда возраст беременных женщин превышает 35лет и когда в семье прослеживаются доминантно наследуемые заболевания или существует высокий риск возникновения рецессивных наследственных болезней— аутосомных или сцепленных с Х-хромосомой. Для антенатальной диагностики используют также рентгенографию и ультразвуковое исследование плода.

     Лечение и профилактика наследственных болезней. В большинстве случаев наследственных болезней проводится симптоматическое лечение, направленное на коррекцию  отдельных проявлений. Одним из наиболее распространенных методов патогенетического  лечения наследственных болезней обмена является диетотерапия. Проведение диетотерапии требует строгого соблюдения ряда условий: точного диагноза аномалии обмена, исключающего ошибки, связанные с существованием фенотипически сходных синдромов; максимальной адаптации диеты к потребностям растущего организма; тщательного клинического и биохимического контроля.

     Наиболее  полно изучены возможности диетической  коррекции обмена фенилаланина при фенилкетонурии. Для диетической коррекции галактоземии созданы специальные препараты. Препараты типа энпита с успехом применяют при лечении других Н.б. (синдрома Марфана, синдрома Лоренса— Муна— Бидля). Предложены также специальные диеты для лечения гистидинемии, гомоцистинурии, кетоацидурии и др.

     Продолжается  поиск методов лечения больных  с наследственными ферментопатиями. Заместительная терапия, при ферментопатиях, в основе которых лежит недостаточность  ферментов или их проферментов, участвующих  в процессах расщепления и  всасывания (муковисцидозе, недостаточности дисахаридаз, трипсиногена и др.), заключается в приеме желудочного сока, препаратов пепсина, трипсина, панкреатина; проходит клинические испытания использование лактазы, дрожжевой сахаразы, гамма-амилазы при нарушениях всасывания лактозы, сахарозы и крахмала,

     Заместительная  терапия препаратами гамма-глобулина, обогащенными антителами или иммуноглобулинами других классов, проводится при лечении наследственных иммунопатологий, связанных с дефицитом иммуноглобулинов. Для лечения наследственных эндокринных заболеваний вводят кортикостероиды (например, при адреногенитальном синдроме), препараты гормонов щитовидной железы (при гипотиреозе), инсулин (при сахарном диабете) ит.п.

     Основным  препятствием при лечении наследственных ферментопатий методом введения недостающих ферментов, т.е. методом  заместительной ферментотерапии, являются иммунные реакции на введение чужеродного белка. Новые возможности в этом направлении открывает использование искусственно созданных липидных частиц— липосом. Клетки тканей захватывают липосомы, под действием клеточных липаз оболочка липосомы разрушается и фермент получает возможность проявить свое действие внутри клетки. В качестве оболочки для вводимого с терапевтической целью фермента используют также тени эритроцитов больного, капсулы из нейлона. Новым направлением в лечении наследственных болезней является разработка методов индуцирования синтеза ферментов с помощью химических препаратов и гормонов. Так, установлен наследственных болезней но, например, что барбитураты индуцируют синтез глюкуронилтрансферазы— фермента, необходимого для образования глюкуронидов билирубина (так называемого прямого билирубина), стероидных гормонов и ряда других соединений. Отмечено значительное повышение активности глюкуронилтрансферазы под влиянием фенобарбитала у больных с синдромом Криглера— Найяра, который характеризуется резкой гипербилирубинемией в связи с генетически обусловленной недостаточностью этого фермента. Глюкокортиконды активизируют синтез глюкозо-6-фосфат— дегидрогеназы и могут использоваться при лечении гликогеноза I типа (болезни Гирке) с целью предупреждения гипогликемических состояний и снижения интенсивности накопления гликогена в тканях. Установлено индуцирующее влияние кортикостероидов на синтез и созревание ферментных систем кишечника, в частности дисахаридаз. Эстрогенные гормоны обусловливают увеличение концентрации церулоплазмина в крови, поэтому их используют при лечении гепатоцеребральной дистрофии.

     Индуцировать  синтез ферментов могут и витамины, причем это особенно заметно при  так называемой витаминозависимых состояниях, которые характеризуются развитием гипо - или авитаминоза не в связи с ограниченным поступлением витаминов в организм, а в результате нарушения синтеза специфических транспортных белков или апоферментов. Хорошо известна эффективность высоких доз витамина В₆ (от 100мг и выше в сутки) при так называемых пиридоксинзависимых состояниях и заболеваниях (цистатионинурии, гомоцистинурин, семейной гипохромной анемии, синдроме Клаппа— Комроуэра, болезни Хартнупа, некоторых формах бронхиальной астмы). Высокие дозы витамина D (до 50000— 200000ME в сутки) оказались эффективными при наследственных рахитоподобных заболеваниях (фосфат-диабете, синдроме де Тони— Дебре— Фанкони, почечном канальцевом ацидозе). ВитаминС в дозах до 1000мг в сутки применяют при лечении алкаптонурии. Высокие дозы витаминаА назначают больным с синдромами Гурлер и Гунтера (мукополисахаридозы). Отмечено улучшение состояния больных мукополисахаридозами под влиянием преднизодона.

     Успехи  пластической и восстановительной  хирургии определили высокую эффективность  хирургического лечения наследственных и врожденных пороков развития. В  практику лечения наследственных болезней внедряются методы трансплантации, что  позволит не только заменить органу, подвергшиеся необратимым изменениям, но и осуществлять пересадки с целью восстановления синтеза белков и ферментов, отсутствующих  у больных. Большой интерес может  представить трансплантация иммунокомпетентных органов (вилочковой железы, костного мозга) при лечении разных форм наследственных иммунопатологий.

     Одним из методов лечения наследственных болезней является назначение препаратов, связывающих токсические продукты, образующиеся в результате блокирования определенных биохимических реакций. Так, для лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона— Коновалова) применяют препараты, образующие растворимые комплексные соединения с медью (унитиол, пеницилламин). Комплексоны, специфически связывающие железо, находят применение при лечении гемохроматоза, а комплексоны, образующие растворимые комплексные соединения кальция,— при лечении наследственных тубулопатий с нефролитиазом. При лечении гиперлипопротеинемий применяют холестирамин, который связывает холестерин в кишечнике и препятствует его реабсорбции. 

   Загрязнение природной среды вредными отходами производства, продуктами неполного сгорания, ядохимикатами и другими мутагенами, повышение фона ионизирующей радиации, вызываемое испытаниями атомного оружия, бесконтрольным использованием химических и радиоактивных веществ в энергетике, промышленности, сельском хозяйстве — все это ведет к значительному увеличению генетических нарушений.  
   Генетический груз, подразумевающий собой эти генетические нарушения, подрывающие наследственное здоровье населения, растет. Так в СССР с восьмидесятого года рождалось 200 000 детей с серьезными генетическими дефектами и около 30 000 мертвых. Около 25% беременностей не донашивается по генетическим причинам. На данный момент у 10% всего населения существует нарушение психики. Увеличивается также число онкологических заболеваний, И при этом, в большинстве случаев, болезни связаны с загрязнением окружающей среды. По данным ВОЗ 80% болезней вызвано состоянием экологического напряжения. Поэтому проблемы генетики, экологии и адаптации человека становятся особенно острыми.  
   Наиболее целесообразным на данный момент для решения проблем экологии человека является использование мониторинга окружающей среды и социально- трудовой потенциал людей. Цель мониторинга заключается в выявлении  
физического, химического, биологического загрязнения окружающей среды.

   Мониторинг окружающей среды  проводится на основе оценки  структур здоровья населения  в различных территориально-производственных  комплексах. При этом нельзя считать  полученные статистические данные  абсолютно точными, так как  они могут констатировать лишь  рост заболеваний. Мешает также  и отсутствие четких критериев  здоровья и эффективных средств  его оценки. Несомненно, мониторинг  окружающей среды, а также другие  методы решения экологических  проблем, так или иначе, затрагивают  гёнетику. А между тем, генетическое  загрязнение нашей планеты опаснее  всех других. Становится необходимым  прогнозирование изменений роста  заболеваний. Поэтому особое значение  имеет генетический мониторинг, позволяющий проводить контроль  над мутационным процессом у  человека, выявлять и предотвращать  всю возможность генетической  опасности, связанную с еще  необнаруженными мутагенами.  
   На данный момент, однако, исследования мутаций трудно осуществимы. Возникшие трудности исследования мутаций, прежде всего, связаны с проблемой обнаружения их в организме человека. Так, например, дело обстоит с регистрацией рецессивной аномалии, так как такой мутантный ген проявляется в организме в гомозиготном состоянии, для достижения которого требуется некоторое время. Значительно проще дело обстоит с регистрацией доминантных генных и хромосомных мутаций, особенно, если их появление в фенотипе легко обнаружимо. Благодаря биоэкологическому мониторингу через типизацию климатогеографических и производственных районов по структурам здоровья, (то есть по соотношениям между группами с различными уровнями здоровья) возможно более эффективное улучшение условий окружающей среды, а также повышение уровня здоровья населения. Хотя остается большое количество проблем. Так, например, показатели рождаемости, заболеваемости и смертности довольно инертно «откликаются» на изменение окружающей среды, и выявляются лишь последствия экологического неблагополучия, что не дает возможности оперативного управления экологической ситуацией.

   Еще не разработан ряд необходимых  экономических механизмов для стимулирования мероприятий по охране окружающей среды. Хотя генетический мониторинг — дело сложное, он просто необходим для решения экологических проблем человека, а также уменьшения роста числа заболеваний, в том числе наследственных.

   На решение этих задач направлены приказы Минздрава России «О дальнейшем развитии медико-генетической службы Министерства здравоохранения Российской Федерации» (1993 г.), «О совершенствовании пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний у детей» (2000 г.), «О создании Федеральной системы эпидемиологического мониторинга врожденных и наследственных заболеваний и пороков у детей» (1997 г.), «О мониторинге ВПР у детей» (1998 г.), а также решения Коллегии и консультативно-методического Совета по медицинской генетике Министерства, использование достижений медицинской генетики и смежных научных дисциплин.