Наследственность и влияние на человека факторов среды: введение

    В настоящее время принято следующее определение мутаций:

    Мутации – это качественные изменения генетического  материала, приводящие к изменению тех  или иных признаков  организма.

    Организм, во всех клетках которого обнаруживается мутация, называется мутантом. Это происходит в том случае, если данный организм развивается из мутантной клетки (гаметы, зиготы, споры). В ряде случаев мутация обнаруживается не во всех соматических клетках организма; такой организм называют генетической мозаикой. Это происходит, если мутации появляются в ходе онтогенеза – индивидуального развития. И, наконец, мутации могут происходить только в генеративных клетках (в гаметах, спорах и в клетках зародышевого пути – клетках-предшественницах спор и гамет). В последнем случае организм не является мутантом, но часть его потомков будет мутантами.

    Различают «новые» мутации (возникающие de novo) и «старые» мутации. Старые мутации – это мутации, появившиеся в популяции задолго до начала их изучения; обычно о старых мутациях едет речь в генетике популяций и в эволюционной теории. Новые мутации – это мутации, появляющиеся в потомстве немутантных организмов (♀ АА × ♂ АА → Аа); обычно именно о таких мутациях идет речь в генетике мутагенеза.

    Мутация – это случайное явление, т.е. невозможно предсказать: где, когда  и какое изменение произойдет. Можно только оценить вероятность  мутации в популяциях, зная фактические  частоты определенных мутаций. Например, вероятность появления у кишечной палочки устойчивости к тетрациклину равна 10^–10 (одна десятимиллиардная), поскольку лишь одна из 10 миллиардов клеток обнаруживает устойчивость к этому антибиотику (зато все потомство этой бактерии будет устойчивым к тетрациклину).

    Установлено, что мутабильность гена (т.е. частота появления определенной мутации) зависит от природы гена: существуют гены, склонные  к мутированию, и относительно стабильные гены.   

    Вероятность события – это математическая  абстракция, математическое ожидание того, или иного события. Вероятность случайного события лежит в пределах от 0 до 1. Математическое ожидание определяется вне опыта (априорно), на основании дедуктивных рассуждений. Например, при подбрасывании монеты вероятность выпадения «орла» равна вероятности выпадения «решки» и равна 50% или 0,5: Р_О=Р_Р=0,5.

    Однако  в биологии вероятность многих событий  не может быть найдена вне опыта, например, вероятность рождения ребенка  с синдромом Дауна. Тогда понятие  математической вероятности подменяется  понятием статистической вероятности. Статистическая вероятность определяется опытным путем (апостериорно). Численно статистическая, или апостериорная вероятность события равна относительной частоте этого события. Например, на 700 новорожденных приходится один ребенок с болезнью Дауна. Тогда статистическая вероятность рождения ребенка с этим заболеванием равна 1/700 ≈ 0,0014.

    Относительная частота колеблется около некоторого постоянного числа, которое и  является математическим ожиданием  события. Чем больше проведено наблюдений, тем больше апостериорная вероятность  приближается к математическому  ожиданию данного события.   

    Множественные аллели и генокопии

    В одном и том же гене могут возникать  разные мутации: тогда возникают  серии множественных аллелей. Например, у мушки дрозофилы ген white («уайт» – белый), определяющий окраску глаз представлен последовательно доминирующими аллелями: w⁺ (темно-красные глаза) > w^ch (вишневые) > w^a (абрикосовые) > w^bf (тускло-желтые) > w (белые) и т.д. У кроликов ген, определяющий степень выраженности альбинизма, представлен последовательно доминирующими аллелями: C (нормальная, неальбинистическая окраска) > c^ch (шиншилловая) > c^h (горностаевая) > с (полный альбинизм). У мышей ген, определяющий общую окраску тела, также представлен последовательно доминирующими аллелями: A^Y (желтая) > A^L (агути со светлым брюхом) > A (агути, норма) > a^t (черная с подпалинами) > a (черная). Исходное, нормальное состояние аллеля традиционно называется дикими типом (часто обозначается символом +). Диким типом называют также нормальный генотип и нормальный фенотип. Сочетание двух мутантных аллелей называется компаундом (например, w^ch // w^bf или a^t // a).

    В то же время, в неаллельных, т.е. в  разных генах (или в разных участках одного и того же гена) могут возникать  мутации со сходным фенотипическим эффектом. Такие мутации называются генокопиями. Генокопии необходимо учитывать в здравоохранении (сходные наследственные заболевания – например, гемоглобинопатии – могут быть обусловлены разными мутациями), в селекционном процессе (например, мутациями в разных генах может быть обусловлена устойчивость к фитопатогенным грибам у разных сортов растений).   

    Общие свойства мутаций

    В настоящее время считается, что  многие мутации не оказывают существенного  влияния на жизнеспособность особей; такие мутации называются нейтральными. Нейтральность мутаций часто обусловлена тем, что большинство мутантных аллелей рецессивно по отношению к исходному аллелю. Однако существуют мутации, приводящие к гибели организма (летальные) или заметно снижающие его жизнеспособность (полулетальные). В определенных условиях мутации могут повышать жизнеспособность организмов (как в примере с серповидноклеточной анемией).

    По  способности передаваться при половом  размножении различают соматические и генеративные мутации. Соматические мутации не затрагивают половые клетки и не передаются потомкам. В результате соматических мутаций возникают генетические мозаики. Генеративные мутации происходят в половых клетках и могут передаваться потомкам. При участии мутантных половых клеток образуются полностью мутантные организмы.

    Мутации возникают как в аутосомах, так и в половых хромосомах; соответственно различают аутосомные мутации и мутации, сцепленные с полом. Кроме того, по возможности проявления в фенотипе различают доминантные, полудоминантные и рецессивные мутации (заметим, что подавляющее большинство мутаций является рецессивными).

    Мутантный аллель может возвращаться в исходное состояние. Тогда первоначальная мутация называется прямой (например, переход А → а), а другая – обратной мутацией, или реверсией (например, обратный переход а → А).  

    Классификации мутаций

    Мутации классифицируют на основании различных  критериев. Например, по уровню фенотипического проявления различают следующие мутации: биохимические (изменяется структура белков); физиолого-биохимические (изменяется обмен веществ); онтогенетические (изменяется характер онтогенеза); физиолого-репродуктивные (изменяются плодовитость, границы репродуктивного периода); анатомо-морфологические (изменяется внутреннее и внешнее строение организмов); этологические (поведенческие).

    По  уровню организации генетического  материала, затронутого изменением, все мутации делят на генные, хромосомные и геномные.

    3. Генные мутации.  Последствия мутаций.  Методы выявления  генных мутаций   

    Генные  мутации выражаются в изменении  структуры отдельных участков ДНК. По своим последствиям генные мутации  делятся на две группы: мутации без сдвига рамки считывания и мутации со сдвигом рамки считывания.   

    Мутации без сдвига рамки  считывания происходят в результате замены нуклеотидных пар, при этом общая длина ДНК не изменяется. В результате возможна замена аминокислот, однако из-за вырожденности генетического кода возможно и сохранение структуры белка.

    Пример 1. Замена аминокислотного остатка в составе полипептида (миссенс–мутации). В состав молекулы гемоглобина человека входят две a–цепи (a–цепь закодирована в 16-ой хромосоме) и две b–цепи (b–цепь закодирована в 11-ой хромосоме). В состав b–цепи входит 146 аминокислотных остатков, при этом в нормальной b–цепи шестым аминокислотным остатком является глутаминовая кислота. С участием нормальной b–цепи образуется нормальный гемоглобин – HbA. В нетранскрибируемой нити участка ДНК, кодирующего b–цепь,  глутаминовая кислота закодирована триплетом ГАА. Если же в результате мутации в ДНК произойдет замена триплета ГАА на триплет ГТА, то на месте глутаминовой кислоты в молекуле гемоглобина в соответствии с генетическим кодом появится валин. В итоге вместо гемоглобина HbA появится новый гемоглобин – HbS. Такая замена всего лишь одного нуклеотида и одной аминокислоты приводит к развитию тяжелого заболевания – серповидноклеточной анемии.

    На  клеточном уровне эта болезнь  проявляется в том, что эритроциты приобретают форму серпа и  теряют способность к нормальному  транспорту кислорода. Гомозиготы HbS/HbS умирают в раннем детстве. Зато гетерозиготы HbA/HbS характеризуются слабо измененными эритроцитами. При этом изменение формы эритроцитов значительно повышает устойчивость гетерозигот к малярии. Поэтому в тех регионах Земли, где свирепствует малярия (например, в Африке), отбор действовал в пользу гетерозигот. Таким образом, серповидноклеточная анемия – это пример относительности  «полезности» и «вредности» мутаций.

    Пример 2. Мутация без замены аминокислотного остатка в составе полипептида (сеймсенс–мутации). Если в нетранскрибируемой нити участка ДНК кодирующего b–цепь гемоглобина, произойдет замена триплета ГАА на триплет ГАГ, то из-за избыточности генетического кода замены глутаминовой кислоты не произойдет. В итоге структура b–цепи гемоглобина не изменится, и в эритроцитах будет обнаруживаться только нормальный гемоглобин HbA. Таким образом, вовсе не любая генная мутация проявляется в фенотипе.

    Особую  группу образуют ликовые мутации, в результате которых происходит незначительное изменение характеристик конечного продукта. Это связано с заменой аминокислотных остатков в пассивной части белка: такие замены не оказывают существенного влияния на структуру и функции белка.   

    Мутации со сдвигом рамки  считывания (фреймшифты) происходят в результате вставки или потери нуклеотидных пар, при этом общая длина ДНК изменяется. В результате происходит полное изменение структуры белка.

    Однако  если после вставки пары нуклеотидов  происходит потеря пары нуклеотидов (или  наоборот), то аминокислотный состав белков может восстановиться. Тогда две  мутации хотя бы частично компенсируют друг друга. Это явление называется внутригенной супрессией.