Наследственность  и влияние на человека факторов среды: введение

Особенности наследственности при индивидуальном ответе на воздействие химических факторов внешней среды - это обычное для  человеческих популяций явление. Генетические изменения глутадион S- трансферазы , CYP1A2 , N-ацетилтрансферазы и параоксоназы являются примерами взаимосвязи изменений метаболизма с восприимчивостью индивидуума к канцерогенам и другим токсическим веществам окружающей среды.

Большую роль играют также наследуемые изменения рецепторов , например рецепторов, связанных с устойчивостью к ретиноевой кислоте при острой лейкемии промиелоцитов, с парадоксальным ответом на антиандрогены при раке простаты и с пигментозом сетчатки.

Также большую роль играют наследуемые  разновидности белков, взаимодействующих с лекарствами , например вызывающие индуцированную антибиотиками глухоту, лечение гликокортикоидами альдостеронизма и гипертонию, QT-синдром и заболевание легких, вызываемое бериллием. Эти примеры показывают, как знание молекулярных механизмов ответа может повлиять как на профилактические меры для восприимчивых индивидуумов, так и на лечение генетических нарушений, возникающих при воздействии химических веществ окружающей среды.

Канцерогены и другие вредные вещества из окружающей среды обычно влияют лишь на часть  популяции, подвергающейся их воздействию. Даже курение , одна из основных причин сердечнососудистых заболеваний и рака, приводит к возникновению рака легких лишь у 5-10% курильщиков ( Taylor, 1990 ). На вопрос о том, чем же отличаются люди с меньшей или большей восприимчивостью, ответ такой же, как и в случае многих других биологических явлений - это обусловлено специфическими взаимодействиями наследственности и окружающей среды. Большинство воспринимает наследственность, как основной фактор, определяющий физические и умственные признаки организма, забывая о ее влиянии на различную реакцию индивидуумов на воздействие окружающей среды. А это воздействие может вызывать передающиеся по наследству изменения генетического материала.

Изучение  влияния наследственности на восприимчивость  человека к химическим веществам  и есть сфера исследований фармакогенетики .

Практикующие  фармакогенетики исследуют эту проблему на всех уровнях - от гена до популяции. Обобщая, можно сказать, что различия ответа на воздействие различных веществ можно характеризовать на двух уровнях: генетическом и биохимическом. Характерные особенности того и другого изучаются с целью определения взаимодействия экологии и наследственности. С этой целью подходы и методы фармакологии, генетики, биохимии, популяционной и молекулярной генетики и эпидемиологии используются при анализе фармакологических, токсикологических и эпидемиологических наблюдений за индивидуумами, близнецами, семьями и популяциями.

Многие  генетические нарушения в ответ  на внешние воздействия являются гетерогенными (т.е. у разных людей  участвуют разные гены), хотя большинство  считаются моногенными (т.е. в определенной семье дефектен только один чувствительный локус). Подобно другим наследственным особенностям, эти дефекты связаны с новыми мутациями, и так же как и генетические и демографические свойства различных этногеографических популяций могут варьировать, число и этиология факмакогенетических характеристик может также различаться. Они могут быть связаны с опустошающими болезнями и смертью, что делает их исследование клинически необходимым. Главная цель фармакогенетиков, это использование знаний о влиянии наследственности на чувствительность к воздействию экзогенных химических веществ в целях профилактики возможных нарушений. Так, раннее выявление раковых заболеваний, связанных с экологическими условиями, если и не может повлиять на их исход, то выявление вызвавших их причин дает возможность профилактики восприимчивых индивидуумов.

Аномальная  реакция на внешние факторы характерна как для полигенных , так и для моногенных болезней ; мутации в одном гене часто вызывают сильные и нередко опасные для жизни аллергические реакции на лекарственные средства ( табл. 65.6 ). Реакции на изониазид , некоторые бета-адреноблокаторы и трициклические антидепрессанты существенно зависят от наследственных факторов. Кроме того, реакция на лекарственные средства изменена при недостаточности Г-6-ФД , острой перемежающейся порфирии , гемохроматозе и предрасположенности к злокачественной гипертермии .

Неправильная  интерпретация побочного действия лекарственного средства может привести к катастрофическим последствиям для  больного, поэтому любые необычные  или аллергические реакции следует  считать наследственно обусловленными, пока не доказано обратное. К счастью, при необычной реакции выбор лечения прост: больному и его родственникам, входящим в группу риска, не следует принимать опасный препарат.

Развитию  заболевания при наследственной предрасположенности способствуют не только лекарственные средства, но и другие факторы. При недостаточности альфа1-антитрипсина курение особенно опасно для гомозигот (возможно, и для гетерозигот), предрасположенных к эмфиземе . Больные с пигментной ксеродермой чувствительны к ультрафиолетовому излучению . Исключение молока из рациона в раннем возрасте предотвращает опасные для жизни осложнения при галактоземии . Режим питания важен при большинстве форм гиперлипопротеидемий .

К сожалению, современное  общество подвержено влиянию множества  новых внешних факторов. Например, широкое использование аспартама в качестве заменителя сахара представляет особый риск для больных фенилкетонурией .  

Мутагены

Мутагены —  физические и химические факторы воздействие которых на живые организмы вызывает изменения наследственных свойств (генотипа). 
 
Мутагены разделяются на: физические (рентгеновские и гамма-лучи. 
 
радионуклиды, протоны, нейтроны и пр.), физико-химические (волокна, асбест), химические (пестициды, минеральные удобрения, тяжелые металлы и др.). 
 
биологические (некоторые вирусы, бактерии). За всю историю своего развития человечество накопило (главным образом за счет естественного мутационного процесса) так называемый генетический груз, проявляющийся в наследственных, генетически обусловленных заболеваниях. Здоровье нынешних будущих поколений людей в значительной степени зависит от того, какой генетический груз получен в наследство от предыдущих, какое количество мутаций накоплено человечеством. На данный момент известно около 2 тысяч генетических дефектов, затрагивающих только часть общего числа локусов в геноме, а так как считается, что за поколение естественно возникает немногим более одной генной мутации (в геноме), частота их в среднем мала (на ло-кус за поколение) и не может угрожать существованию популяций, При этом примерно четверть общего объема мутаций обусловлена энергией естественного фона радиации. 
 
Вместе с тем генные мутации, обусловливающие небольшие биохимические аномалии в организме, возможно, более часты. Проблема заключается в том, что ускорение частоты мутаций ведет к увеличению числа особей с врожденными дефектами и вредными отклонениями, передающимися по наследству, причем мутации в неполовых (соматических) клетках, как правило, могут вызывать рост злокачественных новообразований (спонтанный рак). 
 
Расчеты показывают (Н. 
 
Дубинин, 1958), что удвоение частоты мутаций настолько увеличивает объем генетического груза, что это может стать опасным для существования популяций. Существует выход из такого кризисного состояния — это путь эволюционных изменений, однако приспособление к мутагенам в процессе отбора требует от популяции огромного числа генетических жертв и времени. 
 
В особенности видам, представленным сравнительно малым числом особей, с медленной сменяемостью поколений, труднее было бы приспособиться к высокому мутагенному фону среды, Больше шансов на выход из генетического кризиса, обусловленного ростом мутагенных загрязнений (повышением темпа мутаций), имеют биологические виды с высокой численностью особей, с быстрой сменяемостью поколений, например микроорганизмы, Хорошо известно явление резистентности их к широко распространенным антибиотикам, сульфаниламидным препаратам, так же как и появление устойчивых к пестицидам рас бактерий, грибов, насекомых. Главная опасность загрязнения окружающей среды мутагенами, как полагают генетики, заключается в том, что вновь возникающие мутации, не «переработанные» эволюционно, отрицательно повлияют на жизнеспособность любых организмов. 
 
И если поражение зародышевых клеток может привести к росту числа носителей мутантных генов и хромосом, то при повреждении генов соматических клеток возможно возрастание числа раковых заболеваний. 
 
Более того, существует глубокая связь различных на первый взгляд биологических эффектов. Например, мутагены окружающей среды влияют на величины рекомбинаций наследственных молекул, являющихся также источником наследственных изменений. 
 
Возможно и влияние на функционирование генов, что может быть причиной, например, тератологических отклонений (уродств), наконец, вероятны поражения ферментных систем, что изменяет различные физиологические особенности организма, вплоть до деятельности нервной системы, а следовательно, сказывается и на психике. 
 
Генетическая адаптация популяций человека к возрастающему загрязнению биосферы мутагенными факторами принципиально невозможна. В отличие от грубых хромосомных повреждений наследственного материала точковые генные мутации, обладающие способностью накапливаться в поколениях, представляют основную трудность для обнаружения в популяциях. Выявление их важно именно потому, что такие мутации будут в значительной мере ответственны за проявления генетического груза в ближайших поколениях. Определенные перспективы прямой регистрации генных точковых мутаций создает возможность слежения за изменениями в строении редких и мономорфных белков (Н. 
 
Дубинин, Ю. 
 
Алтухов, 1975). 
 
Как показано Ю. 
 
Алтуховым, спонтанные мутации приводят к изменению таких белков, и метод улавливает скрытые (в гетерозиготе) вновь возникшие мутации у особей. 
 
А это необходимо как для выявления новых мутаций, вызванных загрязнением окружающей среды, так и для оценки изменений темпов мутирования, объема генетического груза, а тем самым и генетических последствий. Прежде всего необходимо оценить мутагенность различных загрязнений на высокочувствительных биологических тест-системах, в том числе и тех, которые могут поступить в биосферу, и если риск для человека доказан, то принимать меры для борьбы с ними. Формируется задача скрининга — просеивания загрязнений с целью выявления мутагенов и выработки специального законодательства для регулирования их поступления в окружающую среду. 
 
И таким образом, контроль генетических последствий загрязнения в комплексе содержит в себе две задачи: испытание на мутагенность факторов среды различной природы и мониторинг популяций. На данный момент в мире уже имеется большое число квалифицированных лабораторий, в которых проводятся достаточно точные испытания. 
 
Только за последнее десятилетие предложено свыше трех десятков тест-систем, часть которых предназначена для выявления точковых мутаций. 
 
Задача состоит в разработке комплексных тест-систем, которые могли бы давать ответ на вопрос, в каких условиях потенциально мутагенные факторы могут стать действующими — в зависимости от каких путей попадания в организм и особенностей внутриклеточного обмена веществ, активирующего или, наоборот, подавляющего мутагенный эффект. 
 
Комплексные наборы биологических тест- систем для массового скрининга предназначены для выявления всех типов мутационных повреждений хромосом и .генов и должны быть чувствительны к малым дозам мутагенов. 
 
Ведь последствия суммарного и длительного воздействия низких доз мутагенов создают наибольший вклад в увеличение генетического груза: достаточные для индукции точковых мутаций, способных накапливаться в поколениях, они к тому же наиболее распространены в окружающей среде. 
 

     Генные  мутации  

1. Изменчивость, ее причины и методы изучения. Классификация форм изменчивости. Фенотипическая изменчивость и  ее компоненты. Наследуемость признаков

2. Мутационная  изменчивость. Основные положения  мутационной теории. Общие свойства  мутаций.

3. Генные  мутации. Последствия мутаций.  Методы выявления генных мутаций.

4. Общие  закономерности мутационного процесса. Механизмы возникновения генных  мутаций. Инсерционный мутагенез   
 

1. Изменчивость, ее  причины и методы  изучения. Классификация  форм изменчивости. Фенотипическая изменчивость  и ее компоненты. Наследуемость признаков   

      Самовоспроизведение с изменением – это одно из основных свойств жизни. Термин «изменчивость» служит для обозначения различных  понятий; как и большинство других терминов, он полисемантичен (многозначен). Юрий Александрович Филипченко различал два основных подхода к определению изменчивости.

      1. Изменчивость как состояние. В  этом значении термин «изменчивость»  служит для обозначения отличий  биологических объектов друг  от друга в данный момент  времени. Всегда существуют различия  между частями одного организма,  между разными организмами в  популяции, между разными внутрипопуляционными  группировками, между популяциями. 

      2. Изменчивость как процесс. В  этом значении термин «изменчивость»  служит для обозначения изменения  биологического объекта во времени.  В этом случае изменчивость  отражает развитие особи, отличие  потомков от родителей.

      Любая наблюдаемая изменчивость является фенотипической. В свою очередь, фенотипическая, или общая изменчивость включает три компонента:

  ü      Наследственная (генетическая, или генотипическая изменчивость) – в значительной мере обусловлена влиянием генетических факторов. Например, в сходных условиях выращивается несколько сортов одного вида растений. Тогда различия между результатами эксперимента (например, урожайность) обусловлены генетическими особенностями каждого сорта. В основе генетической изменчивости лежит мутационная и комбинативная изменчивость.

  ü      Ненаследственная (модификационная) изменчивость – в значительной мере обусловлена действием негенетических (экзогенных) факторов. Например, один сорт растений выращивается в разных условиях. Тогда различия между результатами эксперимента (например, урожайность) обусловлены влиянием условий выращивания растений.

  ü      Неконтролируемая (остаточная изменчивость) – обусловлена неконтролируемыми (по крайней мере, в данном эксперименте) факторами.

      Для разных признаков влияние генотипа и условий среды на общую фенотипическую изменчивость неодинаково. Например, окраска  шерсти, жирномолочность у крупного рогатого скота, масса яиц у кур  зависят, в основном, от особенностей породы (т.е. от генотипа) – эти признаки обладают высокой наследуемостью. Другие признаки: качество шерсти, общая удойность  у КРС, яйценоскость у кур –  зависят, в основном, от условий выращивания  и содержания – эти признаки обладают  низкой наследуемостью.  

2. Мутационная изменчивость. Основные положения  мутационной теории. Общие свойства  мутаций   

    Термин  «мутация» (от лат. mutatio – изменение) долгое время использовался в биологии для обозначения любых скачкообразных изменений. Например, немецкий палеонтолог В.Вааген называл мутацией переход от одних ископаемых форм к другим. Мутацией называли также появление редких признаков, в частности, меланистических форм среди бабочек.

    Современные представления о мутациях сложились  к началу XX столетия. Например, российский ботаник Сергей Иванович Коржинский в 1899 г. разработал эволюционную теорию гетерогенезиса, основанную на представлениях о ведущей эволюционной роли дискретных (прерывистых) изменений.

    Однако  наиболее известной стала мутационная  теория голландского ботаника Хьюго (Гуго) Де Фриза (1901 г.), который ввел современное, генетическое понятие мутации для обозначения редких вариантов признаков в потомстве родителей, которые не имели этого признака.

Де Фриз разработал мутационную теорию на основе наблюдений за широко распространенным сорным растением  – ослинником двулетним, или энотерой (Oenothera biennis). У этого растения существует несколько форм: крупноцветковые и мелкоцветковые, карликовые и гигантские. Де Фриз собирал семена с растения определенной формы, высевал их и получал в потомстве 1…2% растений другой формы. В дальнейшем было установлено, что появление редких вариантов признака у энотеры не является мутацией; данный эффект обусловлен особенностями организацией хромосомного аппарата этого растения. Кроме того, редкие варианты признаков могут быть обусловлены редкими сочетаниями аллелей (например, белая окраска оперения у волнистых попугайчиков определяется редким сочетанием aabb).   

    Основные  положения мутационной теории Де Фриза остаются справедливыми и по сей день (разумеется, с некоторыми современными уточнениями):