Контрольная работа по "Медицине"

Степень гистосовместимости между супругами  выявляют посредством сравнения HLA-фенотипов. HLA-фенотип определяют методом ти-пирования лимфоцитов периферической крови с помощью микролимфо-цитотоксического теста на панели типирующих HLA -сывороток. Каждая сыворотка содержит антитела к определенному антигену системы HLA. Продуцентами HLA-активных сывороток являются неоднократно беременевшие и многорожавшие женщины, которые иммунизируются антигенами системы HLA плода в процессе беременности и родов.

На практике в Украине чаще всего определяют HLA-фенотип мужа и жены по антигенам I класса — классическим антигенам локусов А и В. Степень гистосовместимости характеризуют индексом гистосовме-стимости (ИГ), который выражается в %: при одном идентичном антигене системы HLA у супругов ИГ равен 25%, при двух — 50%, при трех — 75% (более высокую степень гистосовместимости установить не удавалось из-за большого полиморфизма HLA-системы).

Пример 1: фенотип жены —  Al,25; В8,17; CW1; фенотип мужа — А2,25; В5,17; CW2.

Как видно, у данной супружеской пары 2 идентичных антигена: А25 и В17, таким образом, индекс гистосовместимости равен 50%.

У фертильных супругов достоверно чаще, чем у  бесплодных, наблюдается полная гистонесовместимость, т. е. отсутствие идентичных антигенов (ИГ = 0%) либо совместимость только по одному антигену системы HLA. Совместимость по двум антигенам системы HLA у них наблюдается несколько реже (45%) по сравнению с бесплодными парами (55%). При этом отсутствуют подобные, перекрестно реагирующие антигены. У бесплодных же, наоборот, в этих случаях, как правило, определяются и "перекресты".

Пример 2: фенотип жены —  Al,2; В5,15; CW2,3; фенотип мужа — А1,3; В15,35; CW2,4.

У данной бесплодной пары по результатам типирования  выявлено два идентичных антигена (А1 и В15), следовательно, индекс гистосовместимости составляет 50%, и, кроме того, по одному перекрестно реагирующему антигену (В5 и В35), что, безусловно, повышает индекс гистосовместимости.

Подобие антигенов системы HLA заключено в аналогичной последовательности аминокислотных остатков в участках тяжелых цепей. Чем длиннее эти участки, тем большее подобие антигенов. По этому принципу такие антигены объединены в группы, которые называются кроссреактивными группами (крег). Ниже приведены основные кросс-реагирующие группы антигенов.

По локусу HLA-A: A3—Al 1; А2—А28; А23—А24; А30—A31; А10— А34; А25—А26.

По локусу HLA-B: В5—В35; В7—В27—В22; В40—В41; В8—В14; . В13—В40; В38—В39; В12—В21.

Установленно, что антигены с сильными перекрестными реакциями повышают индекс гистосовместимости на 20%, а со средними — на 10%. В вышеприведенном примере антигены В5 и В35 как раз отличаются сильным перекрестным реагированием, аналогичная последовательность аминокислотных остатков прослеживается на довольно длинном участке тяжелых цепей. Следовательно, индекс гистосовместимости этих супругов, вследствие наличия одного "перекреста", повышается на 20% и в совокупности равен 70%.

Таким образом, в противоположность аллотрансплантации органов, успешное воспроизведение вида возможно при достаточных генетических различиях между супругами по антигенам гистосовместимости системы HLA. При схожести HLA-фенотипов отца и матери не формируется обязательная и достаточная изосенсибилизация беременной к HLA-гаплотипу мужа, поэтому отсутствует база для индукции гуморальных и клеточных супрессорных факторов, необходимых для благополучного вынашивания плода.

Анти-НЬА-активные сыворотки, содержащие антитела к антигенам HLA, о которых упоминалось выше, как раз и являются результатом изосенсибилизации женщин HLA-антигенами плода (мужа) в процессе нормальной беременности и родов. 

   а) механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX 

  Иммунный супрессорный механизм при беременности развивается за счет инициации иммунного ответа Т-хелперами 2-го типа, которые направляют иммунную реакцию по гуморальному пути и синтезируют ИЛ-10. Последний, являясь противовоспалительным иммуносупрессивным цитокином, ингибирует провоспалительные цитокины — ИЛ-1 и ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Это обеспечивает защиту оплодотворенной яйцеклетки, а затем плодного яйца от разрушающего влияния иммунной системы матери.

Для того, чтобы иммуносупрессорные механизмы  включались после оплодотворения яйцеклетки и развивались далее, необходимо первоначальное распознавание чужеродных антигенов полового партнера женщины, т. е. развитие изосенсибилизации к ним. Установлено, что изосенсибилизация возможна при достаточных различиях половых партнеров по антигенам системы HLA. Последние, как уже указывалось, привносятся в организм женщины двумя путями:

 а)  вследствие их сорбции на 50% сперматозоидов;

 б)  с лимфоцитами и лейкоцитами, всегда присутствующими в сперме.

Благодаря этому происходит интравагинальная иммунизация женщины антигенами системы HLA мужа.

Индуцированные  иммунизацией анти-НЬА-антитела являются ци-тотоксинами. Однако они не повреждают систему мать — плод, так как  in situ в плаценте имеются факторы, инактивирующие СЗ конвертазу . Этот механизм соблюдается даже при высоком титре антител у женщин-продуцентов анти-НЬА-антител.

Установленная на практике целесообразность гистонесовместимости супругов по HLA была бы непонятна, если бы не было доказано, что изосенсибилизация женщины осуществляется также благодаря наличию в сперме TLX — трофобласт-лимфоциткроссреагирующего антигена.

Для этого  антигена характерно наличие перекрестных антигенных детерминант на лимфоцитах мужа и на трофобласте беременной, что имеет большое значение для  развития нормальных взаимоотношений  в системе мать — плод. Как  уже упоминалось, изосенсибилизация  к TLX приводит к синтезу в процессе беременности блокирующих IgG, против специфических антигенов трофобласта. Их фиксация происходит за счет экспрессии на клетках трофобласта рецепторов к Fc-фрагменту IgG. Замечено, что данный защитный механизм несовершенен при недостаточной гистонесовместимости супругов по HLA. Другими словами, чем больше гистонесовместимость по HLA, тем эффективнее изосенсибилизация женщины к TLX и тем надежнее защищающий трофобласт механизм, реализуемый блокирующими IgG,. Считается, что антигены TLX, которых пока известно 4 группы, являются родственными HLA.

Предполагают, что сходство супругов по HLA не способствует синтезу блокирующих антител, и это приводит к плохой имплантации бластоцисты.

Существует  также гипотеза, согласно которой  причиной самопроизвольного аборта гомозиготных по HLA плодов могут быть рецессивные полулетальные гены, сцепленные с HLA.

Таким образом, повышенная гистосовместимость по системе HLA препятствует изосенсибилизации женщины продуктами HLA-гапло-типа полового партнера, что приводит к несовершенству супрессор-ных механизмов местного характера при зачатии. В результате возможно поражение оплодотворенной яйцеклетки либо нарушение имплантации бластоцисты в матку и ее отторжение при последующей менструации.

Недостаточная изосенсибилизация к TLX-антигену не способствует полноценному блокирующему эффекту IgG, направленному на клетки трофобласта. В этом случае иммунная система матери распознает специфические антигены трофобласта, в связи с чем может произойти спонтанный аборт.

Ниже  приведены основные факторы, принимающие  участие в развитии иммунозависимых форм бесплодия.

Основные  факторы, принимающие участие в  развитии иммунозависимых форм бесплодия

1. Повышение продукции гамма-интерферона приводит к:

а) усилению функции ЕК-клеток, ЛАК-клеток;

б) подавлению секреции ГМ-КСФ клетками эпителия матки;

в) прямому повреждению клеток трофобласта.

2. Повышение продукции фактора некроза опухолей альфа, которое сопровождается:

а) подавлением пролиферации и дифференцировки клеток трофобласта;

б) индукцией гибели клеток трофобласта по механизмам апоптоза.

3. Одновременное повышение продукции гамма-ИНФ, альфа-ФНО и ИЛ-2, вызывающее прерывание беременности.

4. Снижение продукции ИЛ-4 и ИЛ-10.

5. Повышенная совместимость супругов по антигенам системы HLA.

6. Вторичный иммунодефицит.

7. Антигаметный аутоиммунный конфликт. 

4. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ  БЕСПЛОДИЯ В БРАКЕ  ПРИ ПОВЫШЕННОЙ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ СУПРУГОВ ПО HLA 

Иммунизация жены пулом лимфоцитов мужа. Производится сразу же после окончания менструации. Принцип заключается в том, что лимфоциты периферической крови мужа (не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10—15 точек на плече либо в межлопаточной области. Иммунизацию проводят в течение 2—3 циклов перед планируемой беременностью. В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12-й неделях беременности. Иммунизация способствует повышению степени сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное яйцо) от цитотоксических антител матери.

Пересадка жене кожного лоскута  мужа. Производится с целью усиления супрессорного эффекта при спонтанных выкидышах. Подсадка осуществляется как перед планируемой беременностью, так и в сроки до 6—8 недель беременности и повторно —до 14—15 недель. Техника выполнения: на плече беременной рассекается кожа до подкожной клетчатки, формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман подшивается лоскут кожи мужа диаметром 1,5—2 см. Приживание кожного лоскута наблюдается в течение 2—3 недель, затем он отторгается.

В данном случае положительный эффект достигается  благодаря дополнительной изосенсибилизации  жены HLA- антигенами мужа какI, так и II класса, которые экспрессированы на клетках эпителия кожного лоскута.

В последние  годы появились сообщения о применении для лечения иммунозависимого бесплодия  внутривенного введения нормального иммуноглобулина человека.

5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ  МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ  ВНУТРИУТРОБНОГО  РАЗВИТИЯ ВСЛЕДСТВИЕ  НЕСОВМЕСТИМОСТИ  СУПРУГОВ ПО СИСТЕМЕ  RH-АНТИГЕНОВ

В некоторых  случаях нарушение нормального  развития плода происходит из-за резус (Rh)-конфликта между матерью и эмбрионом. Резус-конфликт обусловлен несовместимостью беременной и зародыша по резус-антигену (фактору) и наблюдается в том случае, когда плод резус-положительный, а мать — резус-отрицательная. Это означает, что на эритроцитах плода представлен резус —- антиген, наследованный от отца, а на эритроцитах матери его нет. В результате такого конфликта возникает гемолитическая болезнь новорожденного — ГБН. ГБН называют "болезнью, искорененной иммунологией" (Р. В. Петров).

Природа Rh-антигена. У 85% людей на эритроцитах экспрессиро-ван антиген, присутствующий также на эритроцитах обезьян Macacus Rhesus. Он был назван резус-антигеном (Rh-антиген). Существует целая система Rh-антигенов,кодируемых определенными генами. Всего их известно более 30. Согласно номенклатуре Фишер — Ройс, Rh-фак-тор представлен антигенами Сс, Dd, Ее. Наиболее иммуногенным является антиген D. Именно он был назван резус-антигеном (Rh (О)анти-ген) и используется для обозначения Rh-положительных лиц.

Антиген d у этих людей серологически не выявляется, однако содержится на всех Rh-отрицательных эритроцитах. Фактически антиген d означает отсутствие D, т. е. Rh-отрицательных лиц. Среди жителей стран Европы они составляют 15%.

Rh-антиген обнаруживается на поверхности эритроцитов с 3-го месяца эмбрионального периода. На мембране Rh + эритроцита эксп-рессировано 15 ООО молекул D-антигена.

Природа и характер анти-Rh-антител. Естественных антител к резус-фактору, т. е. к D-антигену, в природе нет. Их синтез Rh-отрица-тельным субъектом возможен при переливании крови от Rh+ донора и иммунизации во время беременности Rh+ плодом.

Первичная изосенсибилизация Rh-отрицательной женщины (d-женщины) обусловлена эритроцитами D-плода, когда они вследствие родовой травмы в большом количестве попадают в кровоток матери. Мать сенсибилизируется чуждым ей Rh-антигеном. При последующей беременности Rh+ ребенком анти-Rh-антитела матери транспортируются через плаценту в кровоток плода и атакуют его эритроциты.