Терапевтические системы

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ.

План лекции:

1. Трансдермальные терапевтические системы. Достоинства и недостатки.
2. Механизм проникновения ЛВ через кожу.
3. Устройство трансдермальных терапевтических систем.
4. Типы трансдермальных терапевтических систем.
5. Технология и способы приготовления трансдермальных терапевтических систем.
6. Применяемая аппаратура.
7. Потенциальные технологии усовершенствования трансдермальных терапевтических систем.

 

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см2.

ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню.

По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.     Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для других — альтернативой парентеральному и пероральному введению.

Достоинства и недостатки трансдермального пути введения.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1)  В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2)  Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.

3)  Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.

4)  Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:

а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов

б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов

в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении

г. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении

5)  Возможность немедленно прекратить лечение.

6)  Удобство и простота применения.

7)  Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1)  Возможно раздражение кожи из-за аллергической реакции.

2)  Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ.

3)  Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.

Молекула ЛВ, вводимого трансдермально, должна быть нейтральной, так как заряд может препятствовать продвижению по гидрофобному роговому слою. Также вещество должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. Помимо этого молекула ЛВ должна иметь небольшой размер, около 500 Дальтон.

Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.

2.  Механизм проникновения ЛВ через кожу.

Механизм проникновения экзогенных веществ через кожу является сложным, многообразным процессом, который связан со сложным морфологическим строением кожи (рис.1). Кожа (cutus) является полифункциональным мембранным образованием. И в настоящее время уже нет сомнений, что она весьма доступна к действию лекарственных средств и позволяет использовать комбинированное воздействие на различные участки тела больного. Лекарственные вещества проникают в организм через кератиновый слой кожи путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, из которого лекарственные препараты проникают глубже в кожу.

Рис.1

 

Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных продуктов является роговой слой. Через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез, что составляет менее 1% поверхности кожи, проходит от 0,01% до 0,1% от веществ, проходящих через роговой слой.

Установлено, что через неповрежденную кожу проникают: кислота борная, железа хлорид, натрия хлорид, калия сульфат, кальция хлорид, йод, кортикостероиды, эфирные масла, касторовое, подсолнечное масла, витамины, алкалоиды растительного происхождения, синтетические антисептики, анальгетики, антигистамины, фенол, резорцин и ряд других химических веществ. Динитрохлорбензол проникает в кожу трансэпидермально и трансфолликулярно. Роговой слой кожи не проницаем для солей никеля, меди, а кобальт проникает через все ее слои. Среди благородных металлов самую высокую проникающую способность показал родий; ниже она была у палладия и самая низкая - у платины.

Существует множество факторов, изменяющих физико-химическое состояние кожного покрова и влияющих на его проницаемость для различных веществ:

· состояние водно-липидной пленки кожи;

· генетические и гормональные отличия;

· характер контактирующих веществ;

· использование пенетраторов (ускорителейвсасывания);

· клеточная поверхность и реакция клетки;

· внешние факторы (УФ -облучение, климатические условия и др.);

· механическое повреждение кожи.

С учетом указанных факторов, в настоящее время введение лекарственных веществ через кожу и слизистую используется для оказания, как местного, так и резорбтивного воздействия в различных отраслях медицины: дерматологии, стоматологии, офтальмологии, гинекологии, кардиологии и др.

Для увеличения степени проникновения лекарственных веществ через кожу в последнее время изучаются различные факторы: аппликации нефти, мазута и УФ-облучения, применение диметилсульфоксида в сочетании с сосудорасширяющими средствами, модификация (в частности, стероидов), высокая степень липофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи.

В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

· хорошая проницаемость через кожу (т.е молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме),

· нейтральность молекул (т.к. заряд может препятствовать ее продвижению через гидрофобную среду),

· достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде,

· молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон,

· высокая эффективность в небольших дозах,

· хорошая совместимость с кожей,

· пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии

Таким образом, все ТТС, работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соежинения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа (или слизистая).

3.  Устройство трансдермальных терапевтических систем

ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и ЛВ.

Количество поступившего через кожу в организм ЛВ регулируется площадью ТТС. Для решения проблемы пролонгации действия использованы 2 подхода.

 Первый заключается  в том, что уменьшение диффузии  низкомолекулярного ЛВ достигается  путем химического связывания  его с молекулой носителя. В  этом случае увеличение лечебного  воздействия на организм ЛВ  определяется медленной диффузией  макромолекулы и связанных с  ней молекул ЛВ.

Второй подход – регулирование диффузии активного вещества путем включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продленного действия. Регулируемое высвобождение биологически активных веществ из лекарственных пленок достигается путем использования различного соотношения основ – носителей, либо введением ДМСО, либо включением в состав пленки адреналина гидрохлорида.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов:

· Полимерный матрикс/Резервуар активных веществ. Полимеры являются основой пэтча, именно они контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. В настоящий момент используются натуральные полимеры (производные целлюлозы, хитозан и т.д.) и синтетические полимеры (полиакрилат, полипропилен и т.д.)

· Активные вещества - в зависимости от поставленной задачи могут быть разнообразными. Так в антицеллюлитных системах используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта экстракты водорослей и растений, для повышения упругости кожи и омолаживающих эффектов эластин, аминокислотные и пептидные комплексы.

· Энхансеры - повышают проходимость рогового слоя, взаимодействуя со структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами)

· Адгезивный слой - обеспечивает тесный контакт между трансдермальной системой и поверхностью кожи. Он должен хорошо прилипать и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя травмы коже. Для этой цели широко используют полиакрилаты и силикон.

· Ламинат - должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил, полиэтилен и полиэстер.

· Защитный слой - удаляется непосредственно перед нанесением трансдермального пэтча на кожу.

Активность таких систем определяется регулируемой способностью длительного высвобождения путем диффузии через мембрану ЛВ из резервуара в адгезивный слой, а затем через кожу в общий кровоток. Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течение длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.

Таким образом, все ТТС работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа или слизистая.

4.  Типы трансдермальных терапевтических систем

ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.

Мембранные ТТС

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с ЛВ, мембраны, регулирующей высвобождение ЛС и адгезивного( клейкого) слоя. ЛВ находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения ЛВ.

Системы, ограниченные мембраной.

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива. Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как

Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные u1090 терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).

Рисунок 2. ТТС, ограниченная мембраной 

 

Матричные ТТС

В них ЛВ помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение ЛВ из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

 

Рисунок 3. Матричная ТТС.

Адгезивные системы, контролируемые диффузией.

В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo).