Математические методы

    Для описания свойств  систем, изменяющихся во времени, используются динамические модели, чаще всего в виде обыкновенных  дифференциальных уравнений:

,

    где х1, х2..., xn — переменные, а1, а2,... am — параметры модели, u1, u2,..., ue — внешние воздействия на систему, t — время, n = 1, 2,..., N.

    Величина   — производная xi по времени (скорость изменения xi). Разница между переменными х и параметрами а в уравнении заключается в следующем. К переменным относятся такие величины, которые могут влиять друг на друга и согласованно изменяться под действием внешних воздействий во время изучения объекта. Параметры отражают те свойства объекта, которые характеризуются неизмененными значениями в течение всего времени изучения объекта (модель с неизмененными постоянными параметрами) или меняются со временем, но вне всякой связи с изменением переменных (модель с изменяющимися параметрами). Параметрами модели являются коэффициенты описывающих ее уравнений. Следует отличать указанный смысл термина «параметры модели» от принятого в биомедицинской литературе, где часто под параметрами понимаются любые количественные характеристики состояния организма или его систем.

    После записи математической  модели проводится ее анализ  с точки зрения адекватности  задаче, которую планируется решать  с ее помощью, — верификация модели. Верификация состоит в том, что на созданной модели воспроизводится (например, с помощью ЭВМ) круг моделируемых явлений или процессов, для которых имеется достоверный экспериментальный материал. При определенном совпадении результатов расчета с экспериментальными данными модель считается адекватной. В противном случае необходимо уточнять исходные концепции и допущения, а затем снова верифицировать модель. Удовлетворяющая исследователя модель анализируется и обсчитывается на ЭВМ, что и называется вычислительным экспериментом. При анализе результатов вычислительных экспериментов следует учитывать, что модель — всегда лишь упрощенное описание реальных явлений. Поэтому выводы, получаемые с помощью моделирования, требуют дополнительного осмысливания.

    Компартментальное моделирование распространено в медицине и биологии. Согласно определению американского фармаколога и биохимика Шеппарда (С.W. Sheppard, 1948), компартмент — это некоторое количество вещества, выделяемое в биологической системе и обладающее свойством единства, поэтому в процессах транспорта и химических преобразований его можно рассматривать как целое. Например, в качестве особых компартментов рассматривают весь кислород в легких, всю углекислоту в венозной крови, количество введенного препарата в межклеточной жидкости, запас гликогена в печени и т.п. Модели, в которых исследуемая система представляется в виде совокупности компартментов, потоков вещества между ними, а также источников и стоков всех веществ, называются компартментальными.

    В компартментальной модели каждому компартменту соответствует своя переменная состояния — количественная характеристика компартмента (концентрация, масса вещества, парциальное давление газа и т.п.). Вещество попадает в систему через источники — естественные (физиологические процессы внешнего дыхания, например источник кислорода) или искусственные (капельница или инъекции); удаляются через стоки — естественные (например, почка) или искусственные (например, аппаратура гемосорбции). Темпы (скорости) потоков вещества из одного компартмента в другой часто предполагаются пропорциональными концентрациям или количествам вещества в компартменте. Поэтому компартментальные модели описываются системой дифференциальных уравнений, число которых N равно числу рассматриваемых компартментов:

,

    где xi — количественная характеристика i-го компартмента (количество или концентрация), i, k = 1, 2,..., N; qij — так называемые транспортные коэффициенты, произведение qijxj определяет скорость потока в i-й компартмент из j-го (индекс О относится к среде), goi — приток в i-й компартмент из окружающей среды.

    Компартментальные модели широко применяются в фармакокинетике для анализа процессов транспорта и накопления в организме лекарственных препаратов. Такие модели часто называют камерными. Камера — условно выделяемая часть организма (иногда она может соответствовать конкретной части — плазме крови, межклеточной жидкости, в которой данное вещество можно считать распределенным равномерно). Очевидно, что вещество в каждой камере можно рассматривать как компартмент. Если в модели имеется несколько веществ одновременно, то одной камере соответствует несколько компартментов (например, количество кислорода в межклеточной жидкости и количество препарата в ней же). Понятие «камера» является, т.о., более узким по сравнению с компартментом. Поэтому камерные модели используются в фармакокинетических моделях для исследования поведения только одного вещества — введенного препарата.

    Интегрированные и минимальные модели. При математическом моделировании выделяют два независимых круга задач, в которых используют модели. Первый носит теоретический характер и направлен на расшифровку структуры систем, принципов ее функционирования, оценку роли и потенциальных возможностей конкретных регуляторных механизмов и т.п. Модели, создаваемые для таких задач, носят название интегрированных (интегральных). В них стремятся наиболее полно учесть имеющиеся данные о структуре системы, ввести максимально возможное число параметров и переменных. По мере накопления знаний о биологическом объекте в интегрированных моделях наблюдается тенденция к усложнению структуры и повышению размерности описывающих их уравнений.

    Другой круг задач  имеет более практическую направленность. В медицине они применяются, например, с целью получения конкретных  рекомендаций для индивидуального  больного или группы однородных  больных: определение оптимальной  суточной дозы препарата для  данного больного при различных  режимах питания, физической нагрузки  и т.д. В моделях этого типа сознательно ограничивается сложность описания, поэтому они часто называются минимальными.

    Если для интегральных  моделей достаточно выполнить  требования верификации, т.е. обеспечить  качественное совпадение основных  процессов в модели и оригинале, непротиворечивость модели исходным  теориям и фактам, то при разработке  минимальных моделей требования  к их адекватности возрастают. Индивидуализация математического  описания требует специальной  процедуры, которая в теории управления  и кибернетике называется идентификацией. Идентификация — количественный выбор параметров модели, дающий наиболее близкое совпадение с результатами контрольных экспериментов (например, в смысле минимума среднеквадратической ошибки или по другим статистическим критериям). Разработаны многочисленные методы идентификации, позволяющие решить эту задачу для линейных моделей. В нелинейных случаях для идентификации применяют компьютерные процедуры (в т.ч. эвристические).

    Метод черного ящика. Первым примером упрощенного описания живых систем в медицине и биологии была модель черного ящика, когда все выводы делались только на основе изучения реакций объекта (выходов) на те или иные внешние воздействия (входы) без учета внутренней структуры объекта. Соответствующее описание объекта в понятиях вход — выход оказалось неудовлетворительным, т.к. оно не учитывало изменения его выходных реакций на одно и то же воздействие из-за влияния внутренних изменений в объекте. Поэтому метод черного ящика уступил место методам пространства состояний, в которых описание дается в понятиях вход — состояние — выход. Наиболее естественным описанием динамической системы в рамках теории пространства состояний является компартментальное моделирование, где каждому компартменту соответствует одна переменная состояния. В то же время соотношения вход — выход по-прежнему широко используются для описания существенных свойств биологических объектов.

    Выбор тех или иных  М.м. при описании и исследовании  биологических и медицинских  объектов зависит как от индивидуальных  знаний специалиста, так и от  особенностей решаемых задач. Например, статистические методы дают полное  решение задачи во всех случаях, когда исследователя не интересует  внутренняя сущность процессов, лежащих в основе изучаемых  явлений. Когда знания о структуре  системы, механизмах ее функционирования, протекающих в ней процессах и возникающих явлениях могут существенно повлиять на решения исследователя, прибегают к методам математического моделирования систем.

    Библиогр.: Афифи А.А. и Эйзен С. Статистический анализ, пер. с англ., М., 1982; Кощеев В.А. Автоматизация статистического анализа данных, М., 1988; Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии, М., 1985; Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы, М., 1978; Романовский Ю.М., Степанова Н.В. и Чернавский Д.С. Математическая физика, М., 1984; Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях, М., 1975, библиогр.: Ферстер Э. и Ренц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа, пер. с нем., М., 1983; Штейн Л.Б. Опыт прогнозирования в медицине с помощью ЭВМ, Л., 1987.