Блокаторы медленных кальциевых каналов. Отличительные особенности отдельных препаратов и практического применения

Антагонисты кальция второго поколения

Представлены новыми лекарственными формами нифедипина, верапамила, дилтиазема и их новыми производными. Новые лекарственные формы - это таблетки замедленного высвобождения (SR, SL, ретард) и непрерывного высвобождения.

При приеме внутрь таблеток НИФЕДИПИНА С ДВУХФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются  быстро, а остальные 15 мг - в течение 8 часов), начало их действия наступает  через 10-15 мин, а его продолжительность - 21 час. Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки НИФЕДИПИНА РЕТАРД - С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ начинают свое действие через 60 мин и действуют  в течение 12 часов. Их назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

НИФЕДИПИН НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ - специально разработанная терапевтическая  система, обеспечивающая медленную  регулируемую скорость высвобождения  препарата с поддержанием его  уровня в плазме крови в течение 30 часов после приема.Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует су точной дозе лекарства в капсуле (60 или 90 мг) и принимается 1 раз в день при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя. При приеме препаратов с замедленным высвобождением пожилыми Т1/2 также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать их им следует в уменьшенных дозах.По сравнению с обычными быстрорастворимыми таблетками и капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 часов, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток.В промежуток времени, когда при приеме обычных таблеток и капсул нифедипина концентрация препарата в крови падает, возникает так называемый уязвимый период с приступами стенокардии, тахикардии, нарушениями ритма сердца, покраснением лица, беспокойством.

Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм (12%).

Нитрендипин

Фармакологическое действие - гипотензивное, сосудорасширяющее, антиангинальное, нефропротективное.Специфически связывается с мембранными рецепторами, регулирующими функцию потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, уменьшает поступление ионов кальция в клетку в период деполяризации мембраны. Преимущественно влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов (коронарных меньше, чем др.). Обладает высокоселективным длительным сосудорасширяющим действием. Вызывает системную вазодилатацию, уменьшение ОПСС, и, как следствие, гипотензию. Понижает АД пропорционально дозе, не вызывает ортостатической гипотензии и развития толерантности, не нарушает циркадный ритм изменений АД. Расширяет сосуды почек, повышает содержание в крови предсердного натрийуретического пептида, увеличивает выведение натрия и воды, не активирует симпатоадреналовую (ЧСС обычно не изменяется) и ренин-альдостероновую (содержание в плазме ангиотензина и ренина существенно не увеличивается) системы. Однако в начале терапии может наблюдаться кратковременная рефлекторная тахикардия. При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность — 60–70%.

Применение вещества Нитрендипин

Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с бета-адреноблокаторами и мочегонными препаратами), стенокардия (напряжения, стабильная без ангиоспазма, стабильная вазоспастическая, нестабильная вазоспастическая при неэффективности бета-адреноблокаторов и нитратов), синдром Рейно (симптоматическая терапия).

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженная артериальная гипотензия, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, стенокардия, развитие или усугубление сердечной недостаточности, гиперемия кожи лица и верхней части туловища, проявления прекапиллярной вазодилатации (отечность в области голеностопных суставов, отечность десен, периферические отеки), бессимптомная аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков), лейкопения, анемия, бессимптомная тромбоцитопения, бессимптомный агранулоцитоз; редко — чрезмерное снижение АД.Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, сонливость, чувство усталости, парестезии, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения .Со стороны органов ЖКТ: тошнота, ощущение переполнения желудка, рвота, запор или диарея, повышение аппетита.Со стороны кожных покровов: эритема, прурит, крапивница, макулопапулезная экзантема.

 

ПРЕПАРАТЫ ВЕРАПАМИЛА С ЗАМЕДЛЕННЫМ  ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ  (ретард, изоптин SR) также имеют некоторые преимущества по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин SR (ретард) верапамил высвобождается на 100% за 7 часов, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 часов. Этим достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако преимущество перед обычными таблетками верапамила не столь велико, так как при длительном лечении, особенно у пожилых, и обычные таблетки назначаются 2 раза.

Галлопамил .Оказывает антиангинальное (противоишемическое) и антиаритмическое (нормализующее ритм сердечных сокращений) действие. Снижает потребность миокарда (сердечной мышцы) в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и урежения частоты сердечных сокращений. Вызывает расширение коронарных (сердечных) артерий и увеличение коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и обшее периферическое сосудистое сопротивление (сопротивление сосудов току крови). 
 
Показания к применению: 
Профилактика приступов стенокардии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда. 
 
Побочные действия: 
Возможны тошнота, головокружение, головная боль, покраснение лица, запоры. В редких случаях отмечается нервозность, заторможенность, повышенная утомляемость, аллергические кожные реакции. При применении больших доз препарата, особенно у предрасположенных больных, возможно возникновение выраженной брадикардии (урежение пульса), синоаурикулярной и/или атриовентрикулярной блокады (нарушений проведения возбуждения по проводящей системе сердца), артериальной гипотонии (снижение артериального давления), появление симптомов сердечной недостаточности. Отмечены единичные случаи транзиторного (проходящего) повышения в крови активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; развития внутрипеченочного холестаза (застоя желчи). 
 
 
Противопоказания: 
Выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла (заболевание сердца, сопровождающееся нарушением ритма его сокращений), кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром Вольфа-Паркинсона-Уйата (врожденное заболевание сердца, характеризующееся периодически возникающим нарушением числа и ритма сердечных сокращений), артериальная гипотония, хроническая сердечная недостаточность НБ-III стадии, острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и/или почек, беременность, лактация (кормление грудью), детский возраст, повышенная чувствительность к препарату.[1]

Антагонисты кальция третьего поколения

Лерканидипин

БКК, производное дигидропиридинового ряда, ингибирует трансмембранный ток Ca²⁺ в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры, расширяет сосуды, снижает ОПСС. Оказывает длительное гипотензивное действие. Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует. Продолжительность терапевтического действия — 24 ч.

Показания. Эссенциальная гипертензия легкой и умеренной степени тяжести.

Противопоказания. Гиперчувствительность, декоменсированная ХСН, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение 1 мес), выраженные нарушения функции печени, нарушения функции почек (КК менее 12 мл/мин), женщины детородного возраста, не пользующиеся надежной контрацепцией, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Побочное действие. Периферические отеки, ощущение «приливов» крови к лицу, сердцебиение, тахикардия, боль в грудной клетке, снижение АД, стенокардия, инфаркт миокарда, астения, утомляемость, головная боль, головокружение, нарушения со стороны ЖКТ (диспепсия, тошнота, рвота, эпигастральная боль, диарея), повышение активности «печеночных» ферментов (обратимое), полиурия, кожная сыпь, сонливость, миалгия, гиперплазия десен.

 

Амлодипин - антагонист кальция второго поколения.Наибольший эффект достигается у больных мягкой и умерен ной гипертонией.Больным артериальной гипертонией доза препарата должна быть 2,5-10 мг 1 раз в день.У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы.Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы.Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.Биодоступность амлодипина - 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации достигается в пределах 6-12 часов. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации, и Т1/2 колеблется от 35 до 45 часов.

Побочные Эффекты: редкие - отеки стоп, покраснение лица.[4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отличительные особенности поколений и препаратов.

1-е поколение. обнаружены такие существенные недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов АК 1–го поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови. 
Непродолжительное клиническое действие АК 1–го поколения не только является существенным неудобством для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активации симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем.   
Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейро–гуморальных систем делают длительное применение АК 1–го поколения, в особенности нифедипина, небезопасным у больных артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС).  
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов даже могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда и даже смерти от него.[1] 
Безопасными для длительной терапии считаются лишь АК 2 и 3 поколений.  

Антагонисты кальция 2 поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. Подразделяют их на две подгруппы — IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы АК 1 поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой . 
АК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами 1 поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия). 
АК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения.  
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, АК 2 поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (в пределах от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови приводит к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК 2 поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным их приходится назначать 2 раза в день.[8] 

В качестве прототипа антагонистов кальция 3 поколения. указали на амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями: 
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; 
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость; 
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24–36 часов, что делает ненужным создание его ретардных форм [11–14]. 
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико–химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у разных АК 3 поколения.  
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 часов после приема препарата внутрь. Поэтому амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения АД. 
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). С другой стороны, он плохо проникает через гемато–энцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности. Амлодипин может считаться АК первого ряда для длительной терапии больных с АГ или стабильной стенокардией напряжения. 
Основные параметры фармакокинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности. Поэтому применениеамлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности. 
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются). Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина. 
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 недель, поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее, чем через 2–4 недели после начала терапии.  
При АГ он сравним по эффективности с другими антигипертензивными препаратами основных классов; может назначаться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. При хронических формах ИБС амлодипин увеличивает толерантность к физической нагрузке, уменьшает число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина, а также уменьшает число болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда. Он также улучшает прогноз у больных ИБС после коронарной ангиопластики. В комбинации со статинами амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза.[4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сравнительная характеристика препаратов блокаторов кальциевых каналов.

Препарат	Недостатки	Преимущества
Нифедипин	Побочных эффектов намного  больше, чем у других блокаторов кальциевых каналов. Часты симптомы связанные с вазодилатацией (ощущение приливов крови, жжения; тахикардия, артериальная гипотензия), боли за грудиной (иногда по типу стенокардии), что требует немедленной отмены препарата;   возможны головная боль, нарушения зрения, миалгии, парестезии в конечностях, кратковременное изменение зрения, усталость, нарушения сна.   Осторожно назначать больным сахарным диабетом, т.к. возможна гипергликемия. После внезапной отмены нифедипина может развиваться гипертонический криз или ишемия миокарда ("феномен отмены"). Недостаток нифедипина также заключается в необходимости многократного его приема, что не только создает неудобства для больных, но и служит причиной достаточно резкого суточного колебания АД.	Увеличивает выведение натрия и воды из организма. В терапевтических дозах  не угнетает проводимость миокарда. Практически не обладает антиаритмической активностью.   Антигипертензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с исходно повышенным артериальным давлением. Способен быстро снижать  АД, особенно при приеме под язык. Средство скорой помощи для  амбулаторного купирования гипертонических  кризов, снижения транзиторных подъемов АД. Высокая эффективность в  отношении снижения АД, быстрота наступления  эффекта и низкая стоимость сделали  нифедипин практически народным лекарственным средством для лечения некоторых форм стенокардии, артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний.
Амлодипин	Максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема, т.к. медленно всасывается после приема внутрь и постепенно начинает действовать, то есть он непригоден для быстрого снижения АД.	Высокая биодоступность. Длительность действия, обусловленная  его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Может применяться у больных  сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Обладает выраженым гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость. Хорошо переносится пациентами безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью.
Лацидипин	Небольшая биодоступность. Недавно  на рынке, мало проведено клинических  исследований.	Оказывает постепенное и  длительное антигипертензивное действие.
Фелодипин	В большинстве случаев  побочные реакции имеют дозозависимый характер, появляются сразу после начала лечения. Данные реакции носят временный характер и проходят со временем. Часты случаи возникновения отеков на фоне применения данного препарата.	Эффективен и хорошо переносится  пожилыми пациентами вне зависимости  от возраста или сопутствующей патологии, не оказывает негативного эффекта  на концентрацию глюкозы в крови  и липидный профиль Основной фармакодинамической  чертой препарата является его сильная  сосудистая селективность. Гладкомышечная резистивная
		мускулатура особенно чувствительна  к фелодипину.
Нимодипин	Наиболее частые побочные эффекты: гипотония, тахикардия, пастозность, покраснение лица; диспепсические явления; расстройства сна, повышение психомоторной  активности. На рынке присутствует только импортный препарат. Дорогой. Неудобно вводить (вводится внутривенно). Практически не влияет на проводимость в AV и SA узлах и сократимость миокрада. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.	Блокирует кальциевые каналы в определенных участках мозга, оказывает  положительное влияние на способность  к обучению и память (ноотропное действие). Эффективен при нарушении мозгового кровоовбращения.
Верапамил	При применении больших доз, особенно у предрасположенных пациентов, возможны выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление  симптомов сердечной недостаточности. У пациентов с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью чрезмерное снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушениям мозгового кровообращения. При быстром в/в введении в единичных случаях - полная поперечная блокада сердца, асистолия, коллапс.   Верапамил может вызывать бессимптомную атриовентрикулярную блокаду I степени или преходящую брадикардию.	Антиишемический эффект при регулярном приеме верапамила возрастает. Не наблюдается ортостатической гипотензии или рефлекторной тахикардии не вызывает изменений в систолической сердечной функции у пациентов с нормальной функцией желудочков. Оказывает эффективное антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях. Замедляется сократимость желудочков при трепетании или мерцании предсердий. Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии Действие Верапамила редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II или III степеней тяжести, брадикардии или в редких cлучаях к асистолии.
Дилтиазем	Способность быстро достигать  максимальной концентрации, так же быстро проходит действие препарата, опасность  возникновения брадикардии.	Дилтиазем является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов современной кардиологии, не влияющий на липидныи и углеводный обмен. Эффективен при наджелудочковых аритмиях уменьшает периферические и почечные эффекты ангиотензина II.
Циннаризин	Почти не влияет на АД. иногда возможно умеренная  сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; в этих случаях уменьшают  дозу. При выраженной артериальной гипотензии. У отдельных больных  пожилого возраста появляются (или  усиливаются) экстрапирамидные симптомы. Усиливает действие седативных средств  и алкоголя.	Мало побочных эффектов. На рынке данных препаратов самый дешевый. Повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные  сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества.