Структурно-метаболическая теория в радиобиологии

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию РФ Волгоградский государственный медицинский университет кафедра патологической физиологии 
 

Структурно-метаболическая теория в радиобиологии 
 
 
 
 

Подготовил:

студент 2 группы 5 курса медико-биологического факультета

Харин Сергей Андреевич

Проверил:

Профессор, д.м.н. Губанова Е.И. 
 

Волгоград 2011г.

Содержание

Введение. Предпосылки возникновения структурно-метаболической теории……………2

Положения структурно-метаболической теории радиационного поражения……….6

Механизмы действия эффекторов согласно структурно-метаболической теории…..8

Список используемой литературы……………………………………………………………..11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение. Предпосылки возникновения структурно-метаболической теории.

Поражение органов и тканей облученного  организма может быть следствием репродуктивной и интерфазной гибели клеток, непосредственно поглотивших  энергию ионизирующего излучения.  В проведенных совместных исследованиях двух лабораторий — А. М. Кузина н Н. Н. Клемпарской (1978) — получены интересные данные об инициирующей роли не иммунных тканевых токсинов («радиотоксинов-хинонов») в развитии лучевой аллергии. В этих работах показана аллергизирующая активность не иммунных токсических веществ и повышенная чувствительность к ним у облученных животных, что может свидетельствовать об участии радиотоксинов в формировании аутосенсибилизации облученного организма, о важной роли опосредованного действия радиации на иммунитет. Повреждение некоторых клеток может полностью или частично восстанавливаться, часть клеток или многоклеточных систем в результате поглощения ионизирующих частиц претерпевает различные морфологические, физиологические и биохимические измерения, вырабатывает аномальные метаболиты или утрачивает способность удерживать биологически активные вещества в естественных депо. Все это способно усиливать лучевое поражение облученных элементов в организме и, возможно, вызывать (различные патологические изменения тех органов и тканей, которые не оказались пораженными непосредственным радиационным воздействием. Таким образом, мы приходим к признанию возможности опосредованного эффекта ионизирующей радиации в многоклеточном организме. Экспериментальные доказательства опосредованного действия ионизирующих излучений были получены как на субклеточном уровне, так и на сложных многоклеточных организмах.

  В опытах Дюри, Накао, Орда и Даниелли, Ланкера и других авторов, проведенных  еще в 50-е гг., было показано, что  подсадка ядер в предварительно энуклеированную  и облученную цитоплазму вызывает пикноз и вакуолизацию ядер, повреждение ядрышка, угнетение синтеза ДНК и другие эффекты, аналогичные нарушениям, возникающим при облучении всей клетки или одного изолированного ядра. Поражение ядра при облучении цитоплазмы микропучками ионизирующего излучения обнаружили П. Денди и К. Смит (1964), А. М. Кузин и А. А. Вайнсон (1965, 1966) и др.

  О возможности опосредованного действия радиации в многоклеточных организмах (животных и растительных) свидетельствуют такие хорошо известные факты:

1. При тотальном облучении организма морфологические, физиологические и биохимические нарушения в каком-либо органе выражены значительнее, чем в случае локального облучения этого же органа эквивалентной дозой радиации.

Гибель  и исчезновение клеток костного мозга  происходят не только в облученных, но и в экранированных зонах, защищенных от радиационного воздействия. Показательны в этом отношении эксперименты А. Л. Выгодской (1968), которая наблюдала значительное опустошение костного мозга экранированной конечности уже через 1—3 ч после общего облучения крыс рентгеновскими лучами. Снижение числа клеток в необлученном участке костного мозга нельзя объяснить влиянием стресса, связанного с процедурой облучения, так как эффект «мнимого облучения», вызывающий некоторые колебания в численности клеток, ограничивается первыми тремя часами. В случае же общего облучения животного опустошение костного мозга достигает максимума в экранированной конечности к 6-му часу и сохраняется в течение 48 ч. Сопоставление характера изменений в облученном    и  экранированном    костном    мозге    свидетельствует о сходной качественной картине клеточного опустошения: наблюдается перераспределение отдельных форменных    элементов, подавление процессов клеточного   деления    при    продолжающемся выходе    зрелых кровь, гибель эритробластов, миелобластов и лимфоцитов (Ярмоненко, 1977).

3.Обнаружены изменения в генетическом аппарате клеток экранированных органов. Значительное увеличение числа клеток с хромосомными аберрациями обнаружено в экранированном костном мозге облученных мышей (Баракина, Янушевская, 1966). Хромосомные перестройки отмечены в клетках эпителия роговицы у тотально облученных животных при условии экранирования головы (Керкис и др., 1964).

4. Введение необлученным животным тканевых экстрактов, или вливание им крови облученных животных позволяет воспроизводить многие симптомы лучевой болезни, включая лейкопению и другие гематологические нарушения, а также морфологические изменения кроветворных органов.     Аналогичные    результаты были получены в экспериментах с обменным переливанием крови и в опытах с животными-парабионтами, имеющими перекрестное кровообращение — облучение донора приводило к появлению многообразных симптомов лучевой болезни у животного-реципиента. Еще в одной интересной модификации подобных опытов животным вводили в кровь перфузаты из облученных тканей. При: этом наблюдали в крови и тканях реципиентов различные патологические изменения, сходные с симптомами лучевого поражения тех же тканей. При изучении костного мозга продемонстрировано, увеличение числа клеток с хромосомными аберрациями после введения животным экстрактов из облученных тканей (Керкис и др., 1964). 

5.Опосредованный дистанционный эффект облучения был обнаружен и на растительных объектах, лишенных в отличие от животных нейрогуморальной регуляции, изменение которой в облученном организме могло бы служить объяснением результатов перечисленных выше экспериментов. В опытах А. М. Кузина лист растения Vicia faba подвергали облучению, тогда как остальное растение экранировали. Через 24 ч после облучения в корешках и точках роста митотический индекс снижался на 50% по сравнению с полностью экранированным растением. Если же облученный лист тотчас же после облучения срезали, то митотический индекс не изменялся. Удаление облученного листа через 4 ч после радиационного воздействия приводило к снижению митотического индекса на 15—30%. По-видимому, в облученной ткани образовывались вещества, передвигающиеся по растению и угнетающие митозы в экранированных клетках.

Таким образом, общая картина лучевой патологии формируется не только в результате прямого поражения ионизирующим излучением клеточных элементов различных органов и тканей, но в результате опосредованных радиационных эффектов. Предположение о том, что в крови облученных животных возникают токсические вещества, ответственные за многообразные проявления лучевой патологии, возникли еще на заре радиобиологических исследований. В 1905 г. П. Линзер и Е. Хельбер установили, что если кровь облученных животных ввести необлученным кроликам, то впоследствии развивается выраженная лейкопения. Эти авторы предположили образование и накопление в крови облученных животных «лейкотоксинов», т. е. веществ, обладающих цитотоксическим и литическим действием. С тех пор проблема лучевой токсемии обсуждается в многочисленных радиобиологических исследованиях. Во многих опытах было показано, что инъекции экстрактов из облученных животных внутрибрюшинно, внутримышечно и в кровь воспроизводят у реципиентов различные гематологические лучевые нарушения. Результаты такого рода экспериментов часто оказывались противоречивыми и не всегда воспроизводились в разных исследованиях, особенно это относится к вопросу о времени появления и длительности накопления токсических веществ у облученных животных. Не ясным долгое время оставался вопрос о химической природе токсических агентов. Проблема лучевой токсемии выросла в общую проблему роли тканевых и клеточных радиотоксинов в лучевой патологии, ей было посвящено большое число обзоров и монографий (Тарусов, 1954—1962; Горизонтов, 1955— 1963; Свердлов, 1959—1968; Кузин, 1962—1980; Кудряшов, 1956— 1980). Термин «радиотоксины» был впервые предложен П. Д. Горизонтовым в 1958 г. для обозначения различных не идентифицированных гуморальных веществ, возникающих в тканях облученных животных и относящихся к аномальным метаболитам, а также к продуктам нормального метаболизма, но накапливающимся в облученном организме в избыточном количестве.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Положения структурно-метаболической теории радиационного поражения.     

А. М. Кузин создал единую универсальную теорию радиобиологического    действия ионизирующего излучения на основе анализа собственных исследований и накопленного за десятилетия научного материала других авторов.     

В этой теории ведущая роль в радиационном эффекте  отводится нарушениям в клеточном ядре и биомембранах. Биомембраны играют исключительно важную роль в делении клетки. Экспериментально было показано, что ДНК связана с биомембранами: начало расплетания спирали и синтеза ДНК происходит в точках ее прикрепления к мембране. На поверхности биомембран имеются особые рецепторы, передающие сигналы гормонов через липиды мембран. Липиды мембран, подвергаясь воздействию ионизирующей радиации, в присутствии кислорода образуют пероксиды и продукты их распада. Эти изменения приводят к нарушению проницаемости мембран и важных метаболических процессов: инактивации ферментов, гормонов, подавлению энергетических функций митохондрий и синтеза ДНК и РНК, расстройству управляющих систем и другим тяжелым последствиям.      

Таким образом, в структурно-метаболической теории к радиационному поражению ядерных макромолекул как фактору прямого действия согласно теории мишени добавляются нарушение цитоплазматических структур и изменение нормального их функционирования.     

А. М. Кузин ввел понятие о веществах, влияющих на геном клетки, и назвал их триггер-эффекторами. Под действием различных доз радиации триггер-эффекторы (семихиноны, хиноны, гормоны и др.) в зависимости от их концентрации могут оказывать депрессивное или репрессивное действие на геном клетки, а следовательно, и на биосинтетические процессы. Само ионизирующее излучение рассматривают как неспецифический триггер-эффектор. Признано, что ионизирующие излучения в числе других факторов внешней среды являются постоянными раздражителями биологических объектов, своеобразным стресс-фактором. Реакция организма зависит от силы раздражителя, т. е. от дозы ионизирующего излучения. Под влиянием радиации в организме не возникает принципиально новых химических соединений. Некоторые из токсических метаболитов  всегда в небольших количествах содержатся в клетках здоровых тканей. Под действием радиации содержание их значительно увеличивается и дополнительно появляются новые токсические соединения. Первичные радиотоксины образуют большое количество вторичных радиотоксинов, которые играют существенную роль в патогенезе и исходе лучевых поражений. Теория рассматривает механизмы как поражающего действия сублетальных и летальных доз радиации, так и стимулирующего действия малых доз радиации. Она применима и при исследовании синергизма действия ионизирующей радиации с другими физическими и химическими факторами.

  Положения структурно-метаболической теории:

1. Учитывается неравномерность распределения поглощенной энергии.
2. Используется принцип попадания и мишеней.
3. В облученной клетке возникают радиационно-химические повреждения.
4. Синтезируются высокореакционные продукты, которые дополнительно повреждают биологически важные макромолекулы — хиноны, ортохиноны, токсические метаболиты или первичные радиотоксины (ПРТ).

  Структурно-метаболическая теория обобщает все теории, учитывая дискретный характер передачи энергии  ионизирующего излучения молекулами и структурами клетки (принцип  попадания и теория мишеней); отводит ведущую роль в радиационных эффектах нарушениям в клеточном ядре (стохастическая теория). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  Механизмы действия эффекторов согласно структурно-метаболической теории.

  Накопление  сведений о различных химических агентах, способных вызывать лучевой токсический эффект, выдвигает на первый план исследования, посвященные анализу последовательности событий, приводящих к накоплению радиотоксинов в облученном организме и выяснению вклада каждого из образующихся токсических веществ в общую картину лучевого поражения. первичные радиотоксины — это группа веществ, способных вызывать множественные повреждения в облученном организме  и  непосредственно    участвовать в    формировании  отдельных радиобиологических эффектов. Вторичные радиотоксины согласно такой схеме появляются на более поздних этапах формирования лучевого поражения в результате глубоких биохимических и физиологических изменений. Они представляют интерес для понимания терминальных этапов лучевого токсического эффекта.

  Хиноны и хиноноподобные вещества

  Было доказано образование в облученных тканях радиотоксинов типа хинонов и семихинонов — продуктов аномального метаболизма, возникающих в результате усиления окислительных процессов под действием радиации. Первоначально эксперименты проводились на растениях — семенах бобовых, фасоли, кукурузы, пшеницы, клубнях картофеля и других растительных объектах. Во всех случаях было обнаружено накопление в облученных организмах хинонов, обладающих широким спектром радиомиметического действия. Введение в необлученные растения экстрактов, содержащих хиноноподобные радиотоксины, вызывало угнетение митозов, торможение роста и развития, подавление синтеза ДНК в клеточных ядрах, появление хромосомных аберраций, пикноз ядер, цитолитический распад клеток и другие, морфологические и функциональные изменения, характерные для радиационного воздействия. В момент облучения в клетках образуются активные радикалы биосубстратов, инициирующие реакцию окисления внутриклеточных фенолов, в первую очередь тирозина; образующиеся продукты окисления активируют тирозиназу и другие ферменты, способствуя тем самым появлению значительного количества ортохинонов; хиноноподобные радиотоксины сорбируются ядрами клеток, угнетают синтез ДНК, блокируют включение тимидина во вновь синтезируемую ДНК, подавляют деление, рост и развитие клеток, вызывают мутации, а при высоких концентрациях радиотоксина происходит гибель клеток и организмов. Представление об участии хинонов и хиноноподобных радиотоксинов в опосредованных радиационных эффектах дает схема, предложенная которая связывает с действием этих радиотоксинов возникновение практически всех нарушений, происходящих в облученном организме, вплоть до отдаленных радиационных последствий (рис 2).