Стероидные гормоны

I. ОБЗОР. 
Стероидные половые гормоны образуются половыми железами и надпочечниками. Они необходимы для зачатия, созревания плода, развития первичных и вторичных половых признаков половозрелых людей. Синтез и высвобождение гормонов половых желёз контролируется гонадотропными гормонами передней доли гипофиза: лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами, которые, в свою очередь, регулируются гонадотропин – релизинг гормоном, образуемым гипоталамусом. Половые гормоны используются, главным образом, для заместительной терапии и как противозачаточные средства. 
Корковый слой надпочечников образует 2 больших класса стероидных гормонов: адренокортикостероиды (глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и надпочечниковые андрогены. Их синтез стимулируется АКТГ – гормоном, который синтезируется в передней доле гипофиза и который действует преимущественно на корковый слой надпочечников. 
 
Аналоги природных адренокортикостероидов были синтезированы с целью повышения специфичности и силы действия гормональной активности. Ингибиторы стероидов коркового слоя надпочечников используются для лечения гормональных дисфункций, при которых эти соединения образуются в избыточных количествах. Гормоны коркового слоя надпочечников также используются для заместительной терапии, для лечения ревматоидных артритов и других заболеваний, нуждающихся в противовоспалительных агентах, для лечения тяжёлых аллергических реакций и некоторых форм рака.  
II. ЭСТРОГЕНЫ 
Основные эстрогены, образуемые у женщин, - это эстрадиол и эстриол. Яичники, в основном, запасают эстрадиол, в то время как печень превращает эстрадиол до эстрона. В дополнение, надпочечники могут синтезировать эстрогены. Другие ткани (например: жировая, волосяные фолликулы, печень и скелетная мышца) могут превращать циркулирующий апдростендион и тестостерон (секретируемые в семенниках) в эстрогены. [Примечание. В надпочечниках образуются эстрогены у мужчин и у женщин в период климакса]. Эти, встречающиеся в природе, стероиды подвергаются выраженному метаболизму при первичном прохождении через печень и не используются для приёма через рот. Для преодоления этой проблемы, эфиры эстрадиола могут быть введены внутримышечно. Для синтетических эстрогенов характерен менее выраженный метаболизм при первичном прохождении и, поэтому, повышается эффективность гормона, назначаемого через рот. 
Соединения не стероидной структуры с эстрогенной активностью, например, ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛ, КВИНЕСТЕРОЛ и ХЛОРОТРИАНИСЕН синтезированы и используются в клинике. 
 
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 
Стероидные гормоны проходят через клеточные мембраны путём диффузии и связываются с высоким сродством со специфическими рецепторными белками, присутствующими в цитоплазме. Активированный стероид – рецепторный комплекс проникает в ядро и взаимодействует с ядерным хроматином и стимулирует гормон – специфический синтез РНК, приводя к синтезу специфических белков, которые опосредуют многие физиологические функции. [Примечание. Стероидные гормоны могут избирательно активировать синтез различных видов РНК в различных тканях – мишенях и, поэтому, являются рецептор- или тканеспецифичными]. 
 
В. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЭСТРОГЕНОВ. 
 
Эстрогены интенсивно использовались для заместительной терапии у больных с недостаточностью этих гормонов. Так, недостаточность может быть вызвана недоразвитием яичников, климаксом или кастрацией. Эстрогены также часто используются в сочетании с другими стероидными гормонами для предотвращения зачатия. 
 
1. ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ 
Лечение эстрогенами используется у женщин с климаксом, страдающих “горячими приливами”, атрофическими вагинитами, а также у женщин с риском остеопороза. Для женщин, которые не подвергались удалению матки, к лечению эстрогенами обычно добавляют ПАРОГЕСТИН, поскольку комбинированная терапия снижает риск рака эндометрия, связанного с лечением эстрогенами. Для женщин, которые подвергались хирургическому удалению матки, рекомендуется лечение эстрогенами, поскольку ПРОГЕСТИН может неблагоприятно изменять соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности. [Примечание. Дозы эстрогенов, используемых для заместительной терапии, составляют примерно 1/5 доз гормонов, используемых в качестве оральных противозачаточных средств. Поэтому нежелательные эффекты при заместительной терапии эстрогенами менее выражены, чем побочные эффекты, наблюдаемые у женщин, принимающих эстрогены с портивозачаточной целью].  
2. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ. Лечение эстрогенами обычно комбинируют с прогестинами, обуславливающими стимуляцию развития вторичных половых признаков у молодых женщин от 11 до 13 лет с гипогонадизмом. 
3. ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗИРУЮЩЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. 
Если рецепторы эстрогенов присутствуют в опухолевой ткани, то введение больших доз эстрогенов может привести к остановке роста или обратному развитию опухоли молочной железы. Механизм этого действия не известен. [Примечание. Это парадоксально, поскольку в нормальных количествах эстрогены стимулируют рост ткани молочной железы]. 
 
4. ПРОТИВОЗАЧАТОЧНОЕ. Синтетичесие эстрогены широко используются с противозачаточной целью, часто в комбинации с прогестином. 
С. ФАРМАКОЛОГИЯ. 
1. Природные эстрогены и их эфирные или конъюгированные производные легко всасываются из ЖКТ, кожи и поверхности слизистых оболочек. Эстрогены также быстро всасываются после внутримышечного введения. Введенные через рот быстро метаболизируются и частично инактивируются микросомальными ферментами печени. 
2. Синтетические аналоги эстрогенов (например, ЭТИНИЛ ЭСТРАДИОЛ) и МЕСТРАНОЛ хорошо всасываются после введения через рот (или через кожу или слизистые оболочки) и метаболизируются более медленно, чем природные эстрогены в печени и периферических тканях. Они так же обычно жирорастворимы и запасаются в жировой ткани, из которой медленно высвобождаются. Синтетические аналоги эстрогенов, поэтому, обладают пролонгированным действием и силой действия, сравнимой с природными эстрогенами. Использование ЭТИНИЛ ЭСТРАДИОЛА в виде чрезкожного пластыря эффективно в лечении климактерических симптомов. 
3. Эстрогены гидроксилируются в печени с последующим образованием глюкуронидов или сульфатов. Эти конечные производные неактивны и выводятся с мочой. [Примечание. У людей с поражениями печени уровень эстрогенов в плазме может повышаться, вызывая фенимизацию у мужчин или избыток эстрогенов у женщин]. 
D. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. 
1. Тошнота и рвота – наиболее частые нежелательные эффекты лечения эстрогенами. 
2. Может встречаться болезненность молочных желёз, разрастание эндометрия и климактерические маточные кровотечения. Все они могут уменьшаться при использовании меньших доз эстрогенов. 
3. Гиперпигментация, повышающаяся частота мигреневых головных болей, и повышение кровяного давления также могут быть следствием лечения эстрогенами. 
4. Эстрогены могут вызывать отёки путём задержки в организме воды и натрия. 
5. Эстрогены противопоказаны у больных с опухолью молочной железы и у больных с эстроген – зависимыми опухолями (например, рак эндометрия). 
6. Лечение эстрогенами снижает ток желчи и, поэтому, может вызвать увеличение частоты холестазов и заболеваний желчного пузыря. 
7. ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛ причастен, как возможная причина редко встречающейся прозрачно – клеточной аденокарциномы шейки матки или влагалища, наблюдаемой среди дочерей женщин, которые принимали лекарство в раннем периоде беременности. 
Е. АНТИЭСТРОГЕНЫ. 
Антиэстрогены, которые изменяют действие эстрогенов или обладают противоположным действием, включают такие гормоны, как прогестины и андрогены. Другие нестероидные антиэстрогенные соединения, такие, как КЛОМИФЕН и ТАМОКСИФЕН ингибируют действие эстрогенов путём вмешательства в их взаимодействие с цитоплазматическими рецепторами. Они рассматриваются как “конкурентные антагонисты” или “слабые агонисты” естественных эстрогенов. КЛОМИФЕН также вмешивается в отрицательную обратную связь эстрогенов с гипоталамусом и гипофизом. Поэтому он повышает секрецию гонадотропин – релизинг гормона и гонадотропинов. Это приводит к стимуляции функции яичников. Лекарство с успехом использовалось для лечения бесплодия, связанного с ановуляторными циклами. ТАМОКСИФЕН в настоящее время используется в лечении прогрессирующего рака у женщин во время климакса. [Примечание. В норме рост молочной железы стимулируется эстрогенами. Поэтому не является неожиданностью, почему некоторые опухоли молочной железы подвергаются обратному развитию при лечении антиэстрогенами]. Нестероидные антиэстрогенные соединения полностью эффективны при назначении через рот или инъекционно. Наиболее известные нежелательные эффекты, вызванные этими средствами, - увеличение яичников, которое обратимо после их отмены. 
 
Ш. ПРОГЕСТИНЫ. 
 
ПРОГЕСТЕРОН – наиболее важный природный прогестин. Он образуется как у женщин (секретируется жёлтым телом, преимущественно во второй половине менструального цикла и плацентой), так и у мужчин (секретируется семенниками) в ответ на лютеинизирующий гормон. 
Он также синтезируется в корковом слое надпочечников обоих полов. ПРОГЕСТЕРОН способствует развитию секреции эндометрием, что способствует имплантации вновь образованного эмбриона. Высокие уровни ПРОГЕСТЕРОНА, высвобождаемого во время второй половины менструального цикла (лютеинизирующая фаза), ингибируют образование гонадотропина и, поэтому, последующую овуляцию. Если имеет место зачатие, продолжающаяся секреция прогестерона поддерживает эндометрий в благоприятном состоянии для продолжения беременности и снижает сократительную способность матки. Если зачатия нет, высвобождающийся из жёлтого тела прогестерон, вызывает abruptly. Это приводит к появлению менструации (см. рисунок 27.4 как резюме гормонов, образуемых во время менструального цикла). 
 
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 
Прогестерон, подобно эстрогенам, действуя на ткани – мишени, первоначально взаимодействует со специфическим рецепторным белком в цитоплазме клеток – мишеней. Прогестерон – рецепторный комплекс проникает в ядро, где взаимодействует с ядерным хроматином, стимулируя синтез специфических РНК. 
 
В. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОГЕСТЕРОНОВ В ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЯХ. 
 
Основное клиническое применение прогестинов – контрацепция, где они обычно используются с эстрогенами или в последовательном режиме. Природный прогестерон, как лекарственное средство, широко не используется, поскольку он быстро метаболизируется и, поэтому, имеет низкую биодоступность. Синтетические прогестины используются в контрацепции, поскольку они инактивируются медленнее в процессе метаболизма при первичном прохождении через печень. Эти вещества включают: МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ, НОРЭТИНДРОН, ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ и НОРГЕСТРЕЛ. Другие клинически важные прогестины используются для контроля дисфункций маточных кровотечений, лечения дисменорреи, подавления postpartum лактации и управления эндометриозами. Они так же применяются для лечения рака эндометрия. 
 
С. ФАРМАКОЛОГИЯ. 
Прогестерон быстро всасывается после введения любым путём. Он имеет короткий период полужизни в плазме, поскольку почти полностью метаболизируется при прохождении через печень. Глюкуронидные метаболиты (глюкуронид прегнандиола) выводятся почками. Синтетические прогестины метаболизируются медленнее. 
 
D. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. 
 
Большинство нежелательных эффектов, связанных с использованием прогестинов, - увеличение массы тела, отёк и депрессия. Могут развиваться тромбофлебиты и эмболия лёгкого. 
Е. АНТИПОРГЕСТИНЫ 
МИФЕПРИСТОН связывается с цитоплазматическим рецептором прогестина и, поэтому, действует как антагонист прогестина. Введение этого средства женщинам в начале беременности в большинстве случаев (85 %) приводит к аборту плода. Большинство нежелательных эффектов – выраженные маточные кровотечения и возможный неполный аборт. 
 
МИФЕПРИСТОН может также использоваться как противозачаточное средство, которое применяется 1 раз в течение midluteal фазы цикла, когда в норме повышено содержание прогестерона. 
 
III. ОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА. 
Были обнаружены лекарственные средства, которые снижают плодовитость по различным механизмам, например, предотвращая овуляцию, повреждая гаметогенез или созревание гамет или вмешиваясь в гестацию. В настоящее время вмешательство в овуляцию – наиболее частое фармакологическое воздействие, направленное на предотвращение беременности. 
А. БОЛЬШИЕ КЛАССЫ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ. 
1. КОМБИНИРОВАННЫЕ ТАБЛЕТКИ. Они содержат комбинацию эстрогенов и прогестинов – наиболее частый тип оральных контрацептивов. Эстрогенный компонент подавляет овуляцию, в то время как прогестин предотвращает имплантацию в эндометрий и делает слизь шейки матки непроницаемой для спермы. Комбинированные таблетки, содержащие постоянно низкую дозу эстрогенов, назначают через 21 день плюс совпадающе низкую, но повышающуюся дозу ПРОГЕСТИНА, назначают через 3 последовательные 7-и дневные периоды (называемые “трёхфазный режим”). Таблетки принимают в течение 21 дня следующего 7-и дневного периода до начала месячных. [Примечание. Эстрогены, которые часто входят в состав комбинированных таблеток: ЭТИНИЛ ЭСТРАДИОЛ и МЕСТРАНОЛ]. Эти препараты высоко эффективны для предупреждения зачатия. 
2. ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ содержат только прогестины (НОРЭТИНДРОН или НОРГЕСТРЕЛ) – “МИНИТАБЛЕТКА”. Принимаются ежедневно длительно. Только ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ высвобождают малую, продолжающуюся дозу лекарства. Эти препараты менее эффективны, чем комбинированные таблетки (см. рис. 27.6) и могут вызывать нерегулярный месячный цикл скорее, чем комбинированные таблетки. Эти только ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ принимают ограниченное число женщин, поскольку появляется страх перед возрастающей вероятностью зачатия и частыми случаями нерегулярных месячных. 
3. ИМПЛАНТИРОВАННЫЕ ПРОГЕСТИНЫ. Подкожные капсулы, содержащие ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ, предлагаются для длительно действующей контрацепции. 6 капсул, каждая размером со спичечную головку, помещаются под кожу в верхней части руки. ПРОГЕСТИН медленно высвобождается из капсул, обеспечивая защиту от зачатия примерно в течение 5 лет. Имплантант дешевле, чем оральные контрацептивы, надёжен, стерилен. При желании способность к зачатию можно восстановить, удалив имплантант хирургическим путём. Основные побочные эффекты – нерегулярные менструальные кровотечения и головные боли. Однажды имплантированным ПРОГЕСТИН – содержащим капсулам не очень доверяют пациенты. 
4. КОНТРАЦЕПЦИЯ ПОСЛЕ ПОЛОВОГО АКТА. 4-ый тип противозачаточной стратегии – использование высоких доз эстрогенов, вводимых в пределах 72 – х часов после полового акта и продолжающихся 2 раза в день в течение 5 дней. Это так называемые таблетки “УТРО ПОСЛЕ”. В настоящее время для этих целей используется ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛ. 
В. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 
Механизм действия этих противозачаточных средств не полностью ясен. Похоже, что комбинация эстрогена и прогестина, вводимых более чем примерно в 3-х недельный период ингибирует овуляцию. [Примечание. Эстроген обеспечивает отрицательную обратную связь на высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофизом, что предотвращает овуляцию. Прогестин стимулирует нормальное кровотечение в конце менструального цикла]. 
 
С. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ 
Большинство нежелательных эффектов обусловлены эстрогенным компонентом, но сердечно – сосудистые эффекты отражают действие эстрогена и прогестина. Частота побочных эффектов при применении оральных противозачаточных относительно низкая и определяется специфическими соединениями применяемой комбинации. 
 
1. ОСНОВНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Основные побочные эффекты: наполнение молочных желёз, депрессия, головокружения, отёк, головная боль, тошнота и рвота. 
2. СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Основные серьёзные побочные эффекты со стороны сердечно – сосудистой системы, наиболее часто встречаются среди курящих женщин старше 35 лет, хотя они наблюдаются и среди женщин любого возраста. Эти эффекты включают тромбоэмболии, тромбофлебиты, гипертонию, увеличение частоты инфаркта миокарда, церебрального и коронарного тромбозов. 
3. КАНЦЕРОГЕННЫЕ. Оральные противозачаточные могут вызывать увеличение частоты появления различных опухолей, включая рак наружных половых органов и матки, образование доброкачественных опухолей печени, которые могут разорваться и вызвать кровотечение. 
4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ. Снижение скорости всасывания углеводов пищи в тонком кишечнике иногда связано с оральными противозачаточными средствами, вместе с увеличением частоты случаев ненормальных тестов на толерантность к глюкозе (сходно с изменениями, наблюдаемыми при беременности). 
5. ЛИПИДЫ ПЛАЗМЫ. КОМБИНИРОВАННЫЕ ТАБЛЕТКИ вызывают изменения профиля липопротеинов плазмы. Эстрогены приводят к увеличению уровня липопротеинов высокой плотности и снижению липопротеинов низкой плотности (желаемый эффект), в то время как прогестины обладают противоположным действием. [Примечание. Сильнодействующий прогестин НОРГЕСТРЕЛ вызывает наибольшее увеличение соотношения липопротеины низкой плотности/ липопротеины высокой плотности]. Поэтому эстроген – преобладающие препараты лучше рекомендовать женщинам с повышенным уровнем холестерина в плазме крови]. 
6. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Оральные противозачаточные средства противопоказаны при заболеваниях сосудов мозга, тромбоэмболической болезни, эстроген – зависимых опухолях, заболеваниях печени и мигреневых головных болях. 
IV. АНДРОГЕНЫ. 
Андрогены – группа стероидов, обладающих анаболическим и/или маскулинизирующим действием у мужчин и женщин. Тестостерон – наиболее важный андроген у человека. Он синтезируется клетками Лейдинга семенников и, в малых количествах, клетками яичников у женщин, а также надпочечниками. Андрогены необходимы в период эмбрионального развития мужского фенотипа и специфического созревания мочеполового тракта. Они играют важную роль в инициированном фолликулостимулирующим гормоном сперматогенезе. В период половозрелости у мужчин андрогены необходимы для полового развития, так как они стимулируют увеличение семенников, рост мошонки и полового члена, появление волос на лобке. Андрогены так же ответственны за анаболический рост скелетных мышц, рост хрящей и закрытие эмбриональных пластинок длинных костей половозрелых организмов. [Примечание. Эти эффекты вазывают проблемы, когда андрогены (анаболические стероиды) принимают атлеты в слишком молодом возрасте]. Низкий голос и половое поведение, агрессивность мужчин также вызывают андрогены. 
У взрослых мужчин секретирующие тестостерон клетки Лейдинга контролируются гормональными сигналами из гипоталамуса (гонадотропин – релизинг гормон) путём гипофизарных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Лютеинизирующий гормон был первоначально известен как кишечный клеточно – стимулирующий гормон у мужчин. [Примечание. Лютеинизирующий гормон стимулирует стероидогенез в клетках Лейдинга, в то время, как фолликулостимулирующий гормон необходим для начала сперматогенеза]. Тестостерон или его метаболит 5 - a- дигидротестостерон ингибируют образование этих специфических тропных гормонов и, поэтому, регулируют образование тестостерона. 
Синтетические модификации структуры андрогена обозначены как: 1) изменение растворимости и чувствительности к ферментативной деградации (это удлиняет период полужизни гормона) и 2) разделение анаболического и андрогенного эффектов. 
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 
Подобно эстрогенам и прогестинам, андрогены связываются со специфическим цитоплазматическим рецептором в клетках – мишенях. Гормон – рецепторный комплекс проникает в ядро, где связывается с ДНК и стимулирует синтез специфических РНК. В мышцах и печени тестостерон сам является активным соединением. Кроме того, превращение тестостерона в 5 - a- дигидротестостерон важно в репродуктивных тканях, включая простату и стимуляцию роста волос. [Примечание. Аналоги тестостерона, которые не превращаются в 5 - a- дигидротестостерон обладают меньшим эффектом на репродуктивную систему, чем они действуют на скелетную мускулатуру]. 
В. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. 
1. АНДРОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ. Андрогенные стероиды используются у больных с неадекватной функцией семенников. [Примечание. Этот гипогонадизм может быть вызван проблемами с самими семенниками или быть вторичным, связанным с недостаточностью гипофиза]. 
2. АНАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Анаболические стероиды могут быть использованы для лечения старческого остеопороза и тяжёлых ожогов, для быстрого восстановления после операций или при ослабляющих больных хронических заболеваний, а также для противодействия катаболическим эффектам вводимых извне гормонов коркового слоя надпочечников. 
3. РОСТ. Андрогены, вместе с другими гормонами, используются для ускорения роста скелета при гипофизарной карликовости. 
4. ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Это наиболее частая причина длительного лечения большими дозами андрогенов у женщин. Лечение вызывает вирилизационные побочные эффекты. [Примечание. Некоторые производные тестостерона, такие, как ТЕСТОЛАКТОН вызывают менее выраженную вирилизацию]. 
5. ЭНДОМЕТРИОЗЫ. ДАНАЗОЛ – слабый андроген, используемый для лечения эндометриозов (эктопический рост эндометрия). 
6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕ ПО НАЗНАЧЕНИЮ. Для увеличения массы тела у худых и мышечной силы у атлетов и “культуристов”. 
С. ФАРМАКОЛОГИЯ. 
1. ТЕСТОСТЕРОН не должен назначаться через рот, поскольку он инактивируется при первичном прохождении через печень. Как и другие половые гормоны, тестостерон быстро всасывается, метаболизируется в печени и других тканях до относительно или полностью не активных соединений, которые выводятся преимущественно с мочой, но также и с калом. ТЕСТОСТЕРОН и его С-17 – эфиры (например, ТЕСТОСТЕРОНА ЦИПРИОНАТ) вводят внутримышечно. [Примечание. Дополнительно эстерифицированный липид делает гормон более жирорастворимым, приводящим к увеличению продолжительности его действия]. ТЕСТОСТЕРОН и его эфиры проявляют 1:1 сходное соотношение андрогенного и анаболического действия. 
2. Производные ТЕСТОСТЕРОНА (например, ФЛЮОКСИМЕСТЕРОН и ДАНАЗОЛ) так же имеют более длинный период полужизни в организме, чем природный андроген. ФЛЮОКСИМЕСТЕРОН эффективен при назначении через рот, и он обладает 1: 2 андрогенным к анаболическому соотношением. Поскольку он плохо превращается в 5 - a - дигидротестостерон, он менее активен, чем тестостерон в репродуктивных органах и не вызывает наступление половозрелости. Он обладает большим периодом полужизни, чем ТЕСТОСТЕРОН. 
D. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. 
1. У женщин андрогены могут вызвать маскулинизацию с acne, рост волос на лице, низкий голос, мужской тип облысения и избыточный рост мышц. Могут наблюдаться нерегулярные месячные. ТЕСТОСТЕРОН не должен применяться у беременных, поскольку возможно возмужание плода. 
2. У мужчин избыток (недостаток?) андрогенов может вызвать priapism, импотенцию, геникомастию, снизить сперматогенез. 
3. У детей андрогены могут вызвать нарушения роста, приводящие к преждевременному закрытию эпифизальных пластинок и ненормальному половому созреванию. 
4. Андрогены повышают в плазме уровень липопротеинов низкой плотности и снижают уровень липопротеинов высокой плотности. Поэтому они повышают соотношение липопротеинов низкой к липопротеинам высокой плотности и потенциально повышают риск развития коронарной болезни сердца. 
5. Андрогены могут вызвать задержку жидкости, приводящую к отёкам. 
6. Применение анаболических стероидов может вызвать преждевременное закрытие эпифизов длинных костей, которое препятствует развитию. Высокие дозы анаболических стероидов, принимаемые атлетами, могут также вызвать нарушения со стороны печени, повышение агрессивности (“roid гнев”) и психические вспышки, а так же другие нежелательные эффекты, упомянутые выше. 
Е. АНТИАНДРОГЕНЫ. 
Антиандрогены, такие, как ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ и ФЛУТАМИД, действуют как конкурентные ингибиторы андрогенов. Они подавляют действие андрогенов на клетки – мишени. Эти средства используются для лечения гирсутизма у женщин и рака простаты у мужчин. 
V. КОРТИКОСТЕРОИДЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ. 
Корковый слой надпочечников представлен тремя зонами. 
Наружная зона (клубочковая) образует минералокортикоиды (например, альдостерон), который ответственен за регуляцию метаболизма солей и воды. Образованный альдостерон преимущественно регулирует активность ренин – ангиотензивной системы. Средняя зона (fasciculata) секретирует глюкокортикоиды (например, кортизол), который участвует в нормальном метаболизме и устойчивости к стрессам. Внутренняя зона (сетчатая) секретирует надпочечниковые андрогены. Секреция двумя внутренними зонами и, в некоторой степени, наружной зоной контролируется АКТГ гипофиза, который, в свою очередь, стимулируется кортикотропин – релизинг гормоном, образуемым гипоталамусом. Надпочечниковые глюкокортикоиды по принципу обратной связи ингибируют секрецию АКТГ и кортикотропин – релизинг гормона. 
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 
Подобно другим, описанным ранее стероидным гормонам, адренокортикоиды связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами в клетках – мишенях. Рецепторно – гормональный комплекс проникает в ядро, где взаимодействует с ДНК, вызывая увеличение синтеза специфических РНК. 
И. ДЕЙСТВИЕ. В этой части рассмотрено некоторые аспекты действия в норме и отдельные избирательные механизмы действия адренокортикоидов. Понимание этого действия позволяет лучше понять последствия надпочечниковой недостаточности и использование адренокортикоидов в качестве лечебных средств при различных расстройствах. 
1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ. 
А. УЧАСТИЕ В НОРМАЛЬНОМ МЕТАБОЛИЗМЕ. Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез путём увеличения накопления аминокислот в печени и почках и повышения активности ферментов глюконеогенеза. Они стимулируют катаболизм белков и липолиз, обеспечивая строительными блоками и энергией синтез глюкозы. [Примечание. Недостаточность (?) глюкокортикоидов может вызвать гипогликемию, например, в период стресса или голодания]. 
В. ПОВЫШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ К СТРЕССУ. Путём увеличения уровня глюкозы в плазме, глюкокортикоиды обеспечиваю организм энергией, необходимой для борьбы со стрессом, вызванным, например, травмой, страхом, инфекцией, кровотечением или ослабляющей больного болезнью. Глюкокортикоиды также вызывают повышение кровяного давления, преимущественно путём увеличения сосудосуживающего действия адренергических стимулов на малые сосуды. [Примечание. Люди с недостаточностью надпочечников могут также отвечать на тяжёлый стресс развитием гипотонии]. 
С. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ КЛЕТОК КРОВИ. Глюкокортикоиды вызывают снижение уровня эозинофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов. В противоположность, они повышают в крови уровень гемоглобина, эритроцитов и полинуклеарных лейкоцитов. [Примечание. Снижение количества циркулирующих лимфоцитов и макрофагов приводит к снижению способности организма противостоять инфекции]. 
D. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Глюкокортикоиды могут сильно снижать воспалительный ответ, поскольку они способствуют снижению уровня периферических лимфоцитов и ингибируют фосфолипазу А2 – фермент, который образует арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Последняя является предшественником простагландинов и лейкотриенов. 
Е. ДЕЙСТВИЕ ДРУГИХ СОЕДИНЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. Ингибирование повышенным уровнем глюкокортикоидов образования АКТГ по принципу обратной связи вызывает ингибирование дальнейшего синтеза глюкокортикоидов, так же, как и тиреоид – стимулированного образования гормонов, в то время как образование гормона роста усиливается. 
2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ. 
ГОМЕОСТАЗ ВОДЫ И ЭЛЕКТРОЛИТОВ. Минералокортикоиды контролируют объём воды в организме, а также концентрацию электролитов, особенно натрия и калия. Альдостерон действует на клетки почечных канальцев, вызывая обратное всасывание натрия, бикарбоната и воды. В противоположность, альдостерон снижает обратное всасывание калия, который, затем, теряется с мочой. [Примечание. Повышенный уровень альдостерона может вызвать алкалоз и гипокалиемию, в то время, как задержка натрия и воды приводит к увеличению объёма крови и кровяного давления]. 
ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ 
У некоторых полусинтетических производных глюкокортикоидов обнаружены противовоспалительные свойства, степень выраженности которых различается степенью задержки натрия и длительностью действия.  
1. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (БОЛЕЗНЬ АДИССОНА). Это заболевание вызвано дисфункцией коркового слоя надпочечников, что диагносцируется путём отсутствия ответа больных на вводимый АКТГ). ГИДРОКОРТИЗОН, который идентичен природному КОРТИЗОЛУ, назначают для коррекции недостаточности. Недостаточность приводит к смерти. Доза назначаемого ГИДРОКОРТИЗОНА распределяется так, что 2/3 дневной дозы вводят утром и 1/3 после обеда. [Примечание. Цель этой схемы – приблизить дневной уровень гормона к циркадному ритму, характерному для кортизола, уровень которого в плазме максимальный около 8 часов утра и затем снижается в течение дня с последующим повышением около 13 часов. Ведение ФЛУДРОКОРТИЗОНА – синтетического минералокортикоида с некоторой глюкокортикоидной активностью, может так же быть необходимым для повышения минералокортикоидной активности к нормальным значениям]. 
3. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВТОРИЧНОЙ ИЛИ ТРЕТИЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. Эта недостаточность вызывается дефектом образования кортикотропин – релизинг гормона гипоталамусом или образования АКТГ гипофизом. [Примечание. В этих условиях синтез корковым слоем надпочечников минералокортикоидов страдает в меньшей степени, чем глюкокортикоидов]. Корковый слой надпочечников отвечает на введение АКТГ повышая синтез и высвобождение надпочечниковых кортикостероидов. ГИДРОКОРТИЗОН так же используется при этих дефицитах. 
3. ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ИЦЕНКО – КУШИНГА. Кушингоидный синдром вызывается гиперсекрецией глюкокортикоидов, обусловленной чрезмерным высвобождением АКТГ передней долей гипофиза или вследствие опухоли надпочечника. ДЕКСАМЕТАЗОН – супрессирующий тест используется для диагностики причины кушингоидного синдрома. Этот синтетический глюкокортикоид подавляет высвобождение кортизола у лиц с гипофизарно-зависимым кушингоидным синдромом, но не подавляет высвобождение глюкокортикоида из опухолей надпочечников. 
3. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВРОЖДЁННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ. Эта группа заболеваний является следствием ферментативного дефекта синтеза одного или более стероидных гормонов надпочечников. Для лечения этих условий необходимо введение недостающих кортикостероидов для нормализации у больных уровня гормонов. Выбор заместительного гормона зависит от участка повреждения. 
5. ОБЛЕГЧЕНИЕ СИМПТОМОВ ВОСПАЛЕНИЯ. Глюкокортикоиды сильно снижают проявления воспаления (например, при ревматоидном или остеоартритном воспалениях, воспалительных заболеваниях кожи), включая покраснение, отёк, жар и болезненность, которые обычно имеют место в очаге воспаления. Действие глюкокортикоидов на процесс воспаления опосредован их эффектами 
на распределение, накопление и функцию лейкоцитов. Это действие включает увеличение содержания нейтрофилов (Т и В клеток), базофилов, эозинофилов и моноцитов и ингибирование способности лейкоцитов и макрофагов к 
ответу на митогены и антигены. Глюкокортикоиды так же влияют на воспаление путём их способности снижать количество гистамина, высвобождаемого базофилами и путём ингибирования действия кининов. [Примечание. Способность глюкокортикоидов ингибировать иммунный ответ. О так же результат других эффектов, только что описанных]. 
6. ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЙ. Глюкокортикоиды полезны для лечения симптомов аллергических реакций на лекарства, сыворотку и переливания; бронхиальной астмы и аллергических ринитов. Эти лекарства, кроме того, не целебны. [Примечание. Введение БЕКЛОМЕТАЗОНА в виде аэрозоли обеспечивает значительное улучшение при лечении астмы. Он применяется местно на органы дыхания ингаляционным путём распределением рассчитанной дозы. Это минимизирует системные эффекты и позволяет больным значительно уменьшить или исключить принимаемые орально стероиды. 
D. ФАРМАКОЛОГИЯ. 
1. Природные кортикостероиды надпочечников и их производные быстро всасываются из ЖКТ. Отдельные соединения могут также вводиться в вену, в мышцу или местно. 
Более чем 90 % всосавшихся глюкокортикоидов связываются с белками плазмы крови, в основном с кортикостероид – связывающим глобулином, а оставшаяся часть – с альбумином. Кортикостероиды метаболизируются печёночными микросомальными окислительными ферментами. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой или сульфатом и выводятся почками. [Примечание. Период полужизни стероидов надпочечников может значительно повышаться у людей с нарушениями функции печени]. 
3. При определении дозировки адренокортикоидов необходимо учитывать многие факторы, включая противоположную активность глюко- и минералокортикоидов, продолжительность действия, тип препарата и так далее. Например, когда необходимы большие дозы гормона в течение длительного периода времени, подавляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Для предотвр5ащения этого нежелательного эффекта может быть полезной схема введения адренокортикоидов через день. Эта схема восстанавливает функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в день, когда гормон не вводится. 
Е. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Остеопорозы, нарушение синтеза коллагена (приводящее к нарушению процесса заживления ран) и миопатия, которая является следствием катаболизма белков, вызванного глюкокортикоидами. [Примечание. Нарушение роста у детей возможно обусловлено этим же самым действием]. 
2. Могут развиваться отёки, повышение кровяного давления, и застойная сердечная недостаточность вследствие задержки в тканях соли и воды. 
3. Эффекты со стороны ЦНС: колебания настроения от эйфории до психозов, включая и с суицидными наклонностями. Эти средства могут вызвать психическую зависимость. 
4.Кортикостероиды могут вызвать развитие пептических язв. 
5. Кортикостероиды могут вызвать развитие иатрогенного кушингоидного синдрома, включая перераспределение жировых отложений, одутловатое лицо, повышение массы тела, рост волос, акне, бессонницу, повышение аппетита. 
6. Отмена лекарства может быть серьёзной проблемой, поскольку если у больных подавлена ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, прекращение приёма лекарств вызывает синдром острой надпочечниковой недостаточности, который может закончиться смертью. Этот факт, в сочетании с возможностью психической зависимости на лекарство и факт того, что отмена может вызвать обострение заболевания, что индивидуальное расписание для отмены, может быть основанием для судебного разбирательства и ошибки. Больные должны тщательно наблюдаться. 
F. ИНГИБИТОРЫ БИОСИНТЕЗА АДРЕНОКОРТИКОИДОВ. 
Три вещества являются полезными в качестве ингибиторов секреции гормонов надпочечников: МЕТИРАПОН, АМИНОГЛЮТЕТИМИД и КЕТОКОНАЗОЛ. 
1. МЕТИРАПОН взаимодействует с системой синтеза кортикостероидов и полезен для лечения кушингоидного синдрома. Он наиболее часто используется для оценки функции надпочечников. Нежелательные эффекты, наблюдаемые после применения метирапона, включают задержку соли и воды, избыточный рост волос, преходящее головокружение и расстройства со стороны ЖКТ. 
2. АМИНОГЛЮТЕТИМИД действует путём ингибирования превращения холестерина до прегненолона. Как следствие, снижается синтез всех гормонально активных стероидов. АМИНОГЛЮТЕТИМИД использовался 
для лечения рака молочной железы с целью уменьшения образования андрогенов и эстрогенов или их выведения. В этих случаях он используется совместно с ДЕКСАМЕТАЗОНОМ. АМИНОГЛЮТЕТИМИД может быть так же полезным для лечения опухолей коркового слоя надпочечников с целью уменьшения секреции стероидов. 
3. КЕТОКОНАЗОЛ (противогрибковое вещество) сильно ингибирует синтез всех стероидных гормонов половых желёз и надпочечников. Он используется в лечении больных с синдромом Кушинга.