Производные индола и их медицинское применение

План 

1. Введение
2. Общая характеристика алкалоидов – производных индола.
1. Определение и классификация
2. Распространение в природе
3. Накопление в растениях
4. Общие пути биосинтеза
3. Основные направления медицинского применения
4. Заключение
5. Список литературы

 
 
 
 
 
 
 

  

  

  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение 

Лекарственные растения применялись для лечения  различных болезней задолго до того, как были открыты их действующие  вещества, а тем более, до того как  были синтезированы новые препараты  и фактически они и были первыми  средствами для лечения различного рода недугов. Вместе с тем своей актуальности фитотерапия не потеряла до сих пор. В современной научной медицине используется свыше 250 растений, обладающих тем или иным терапевтическим действием, которое определяется входящими в их состав биологически активными веществами. Несмотря на то, что термин «действующие вещества», считается несколько устаревшим, т.к. действие растительных препаратов – комплексное и определяется суммой веществ, все-таки есть ряд групп веществ, для которых действие чистого вещества и эффект фитопрепарата, содержащего это вещество в достаточной степени сходны. Наиболее известной группой таких веществ являются алкалоиды, действие которых часто проявляется в минимальных количествах.

Самой многочисленной группой алкалоидов являются производные индола, весьма разнообразные по химическому строению, распространению и фармакологическому действию. Многие из них наглядно демонстрируют верность утверждения, приписываемого основателю йатрохимии Парацельсу: «Одно и то же вещество одновременно может являться и лекарством, и ядом, все дело только в дозе». Этот принцип в полной мере применялся как в средние века, при решении вопросов престолонаследия, так и в современной медицине, где лекарственные препараты на основе этих алкалоидов зачастую спасают человеческие жизни.

Ряд алкалоидов  имеет важное социально-уголовное  значение, являясь психотропными  веществами, вызывающими болезненное  пристрастие – наркоманию, хотя они и уступают в этом отношении  изохинолиновым опийным алкалоидам.

Знать все эти нюансы обращения с  ядовитыми, сильнодействующими, наркотическими и психотропными веществами –  одна из первейших задач любого медицинского работника, обязанного свято соблюдать  главный принцип Гиппократа: «Не  навреди!».

Многих  современных ученых волнует проблема изучения этой тонкой грани между терапевтическим и токсическим действием веществ, применительно к веществам растительного происхождения, содержащих в своем составе определенную химическую структуру, а именно индольное ядро, а также выяснение связи между химическим строением вещества и его фармакологическим действием.

Кроме того, интерес представляет также  биогенез этих зачастую довольно сложных  соединений, структура, а тем более  метаболизм в растении которых нередко  остается невыясненным даже после нескольких десятилетий усиленного научного поиска.

В данной работе сделана попытка осветить общие вопросы классификации  и биогенеза индольных алкалоидов, их фитохимический анализ и краткая  фармакологическая характеристика. Во второй части более детально рассмотрена конкретная группа индольных алкалоидов, вместе с растениями – источниками этих алкалоидов, также с более подробным изучением проблемы их медицинского применения. 
 
 
 

Общая характеристика алкалоидов – производных  индола.

Определение и классификация.

ИНДОЛ - бесцветные кристаллы, tпл 52,5 .С. Многие природные и синтетические биологически активные вещества (напр., триптофан, серотонин, резерпин) - производные индола. Душистое вещество в парфюмерии, сырье для  получения индолилуксусной кислоты.

Как известно, алкалоиды (от араб. alkali – щелочь и  греч. eidos – вид, подобный) – обширная группа природных азотсодержащих соединений основного характера. По классификации  А.П. Орехова, в основе которой лежит  структура азотсодержащих гетероциклов, индольные алкалоиды – азотсодержащие природные соединения, имеющие в своей структуре индольный цикл .

Индольные алкалоиды – самая многочисленная группа алкалоидов, насчитывающая свыше 900 соединений, разделенных на 28 подгрупп.

В основу классификации индольных алкалоидов положена их химическая структура. Практически все они содержат 2 атома азота, один из которых является  индольным азотом, другой почти всегда отделен от b-положения индольного ядра двухуглеродной цепью и может находиться в боковой алифатической цепи или каком-либо гетероцикле. Всего выделяют 5 основных классов индольных алкалоидов: 

производные индолалкиламина – триптамина:

 
 
 
 
 
 
 

производные b-карболина: 

 
 
 
 
 

производные физостигмина:

 
 
 
 
 
 

производные эрголина: 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  Распространение в природе.

Будучи  самой многочисленной группой алкалоидов, индольные алкалоиды широко распространены в растительном мире. Известно около 40 семейств, в которые входят виды, продуцирующие эти алкалоиды, однако в отдельных семействах, как правило, встречается всего 1-2 вида, в которых обнаруживаются эти алкалоиды. Исключением являются тропические растения порядка горечавковые – Gentianales: кутровые – Apocynaceae, насчитывающие 73 продуцирующих вида, логаниевые – Loganiaceae – 40 видов, мареновые – Rubiaceae – 72 вида, мальпигиевые – Malpighiaceae. У видов этих семейств обнаружены в основном монотерпеноидные алкалоиды, у которых к индольному кольцу присоединены различные 4-, 5-, 6-членные углеродные циклы .

Довольно  богато индольными алкалоидами и семейство бобовых, в котором свыше 60 видов содержат алкалоиды этой группы, но в данном случае они, в основном, простые по строению.

Есть  малочисленные семейства, в которых, тем не менее, велика доля алкалоидоносных  видов. Таково, например, семейство  страстоцветные – Passifloraceae.

Встречаются индольные алкалоиды и в грибах, например в спорынье – Clavicepspurpurea (Fries) Tulasne. из класса сумчатых грибов – Ascomycetes .

Есть  данные о наличии индольных алкалоидов животного происхождения, в частности, в слизи, выделяемой тропическими лягушками, обнаружены вещества курареподобного действия. 

Накопление  в растениях.

В начале вегетации до появления листьев  алкалоиды из корней, семян и коры переходят в ростки. В подземных  органах число и сумма алкалоидов уменьшаются, в коре их число остается прежним, но сумма также уменьшается.

Качественные  и количественные изменения алкалоидного состава продолжаются в течение  всего периода вегетации. К концу  вегетации в растениях накапливается  максимальное количество смеси оснований. Далее их количество начинает уменьшаться, алкалоиды накапливаются в зимующей части растения для перехода в следующее поколение – в семена, в подземную часть, у древесных пород – в кору. В естественно отмерших частях растения алкалоидов практически не остается. Вместе с тем не исключено, что алкалоиды в этих органах могут разрушаться самостоятельно, на фоне накопления их в зимующих органах.

Подвижность алкалоидов в растениях вызывается не только онтогенетическими факторами, но также географическим положением и влиянием факторов окружающей среды .

Большинство растений–источников индольных  алкалоидов – тропические растения, деревья или кустарники, ареал  которых расположен главным образом  в юго-восточной части Азии, Северной Австралии и Океании. Эти растения содержат достаточно сложные по своей структуре полициклические алкалоиды.

При продвижении  на север общее количество алкалоидов снижается, а их структура несколько  упрощается и представлена в основном (-карболиновыми алкалоидами. Это  связано со снижением скорости обмена и интенсивности включения терпеноидных структур в молекулу алкалоида 

 Общие пути биосинтеза.

Все индольные  алкалоиды в биогенетически являются производными аминокислоты триптофана (8). Сама аминокислота не является незаменимой  для растений и синтезируется из хоризмовой кислоты – метаболита шикиматного пути биосинтеза ароматических аминокислот (5).

Дальнейшие  превращения триптофана могут идти по нескольким путям. В большинстве  случаев первой реакцией является его  декарбоксилирование с образованием биогенного амина – триптамина (1):

 
 
 

Далее возможно несколько вариантов превращений: триптамин может алкилироваться по аминогруппе и гидроксилироваться в бензольное кольцо, в результате чего образуется группа простейших индольных  алкалоидов – индолалкиламины (8): 

 
 
 
 
 
 

Группировки R1 и R2 почти всегда представлены метильными или этильными радикалами, R3, R4 и R5 – гидрокси- или метоксигруппами. 

Триптамин может циклизоваться с образованием структуры физостигмина (8): 
 

 
 
 
 

Образование иной циклической структуры из триптамина возможно после его предварительного ацилирования с помощью активированного ацетила – ацетил KoA.

 
 
 
 
 
 
 
 

После циклизации образуется гармалин –  родоначальник обширной группы b-карболиновых алкалоидов.

 
 
 
 
 

Далее он может окисляться в гарман (I) или восстанавливаться втетрагидрогарман (II), а также образовывать более сложные структуры при соединении с другими соединениями, например бревиколлин (III), образующийся в осоке парвской – CarexbrevicollisD.C., структура которого включает кроме гармана еще и пирролидиновое ядро (6),(9).

 

  
 
 
 
 
 
 
 

Наиболее  интересен биосинтез терпеноидных алкалоидов. Он заключается в конденсации  триптамина с циклическим иридоидным альдегидом – секологанином:

 
 
 

На первой стадии образуется шиффово основание, которое по механизму реакции  Манниха – Шпенглера циклизуется  с образованием стриктозидина (винкозида) - родоначальника всех монотерпеноидных индольных алкалоидов (10):

 
 
 

Особое  место в биосинтезе индольных  алкалоидов занимает биосинтез эрголиновых алкалоидов. В первую очередь он отличается от всех остальных путей тем, что в метаболизм включается непосредственно аминокислота триптофан, а не триптамин. Вначале, в результате взаимодействия триптофана и структурной единицы терпенов - диметилаллилпирофософата образуется 4-диметилаллилтриптофан, который в дальнейшем претерпевает последовательное замыкание двух связей и декарбоксилирование. После окисления боковой метильной группы образуется лизергиновая кислота, которая, соединяясь с рядом аминокислот, образует уникальную группу пептидных алкалоидов, встречающихся только в склероциях спорыньи – Clavicepspurpurea (Fries) Tulasne (11):