Общая эндокринология. Механизм действия гормонов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО « ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

 

 

 

 

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

 

НА ТЕМУ « ОБЩАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ . МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПОДГОТОВИЛА СТУДЕНТКА ГРУППЫ Д-202:

МИХЕДОВА А.Е.

 

ПРЕПОДАВАТЕЛЬ:

НИКИТИНА И.А.

 

 

 

 

 

 

 

ГОМЕЛЬ 2014

1.

 

Гормо́ны (др.-греч. ὁρμάω — возбуждаю, побуждаю) — биологически активные вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желёз внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Химическая природа почти всех известных гормонов выяснена в деталях (включая первичную структуру белковых и пептидных гормонов), однако до настоящего времени не разработаны общие принципы их номенклатуры. Химические наименования многих гормонов точно отражают их химическую структуру и очень громоздкие. Поэтому чаще применяются тривиальные названия гормонов. Принятая номенклатура указывает на источник гормона (например, инсулин – от лат. insula – островок) или отражает его функцию (например, пролактин, вазопрессин). Для некоторых гормонов гипофиза (например, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), а также для всех гипоталамических гормонов разработаны новые рабочие названия. Аналогичное положение существует и в отношении классификации гормонов. Гормоны классифицируют в зависимости от места их природного синтеза, в соответствии с которым различают гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, зобной железы и др. Однако подобная анатомическая классификация недостаточно совершенна, поскольку некоторые гормоны или синтезируются не в тех железах внутренней секреции, из которых они секретируются в кровь (например, гормоны задней доли гипофиза, вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе, откуда переносятся в заднюю долю гипофиза), или синтезируются и в других железах (например, частичный синтез половых гормонов осуществляется в коре надпочечников, синтез простагландинов происходит не только в предстательной железе, но и в других органах) и т.д. С учетом этих обстоятельств были предприняты попытки создания современной классификации гормонов, основанной на их химической природе. В соответствии с этой классификацией различают три группы истинных гормонов: 1) пептидные и белковые гормоны, 2) гормоны – производные аминокислот и 3) гормоны стероидной природы. Четвертую группу составляют эйкозаноиды – гормоноподоб-ные вещества, оказывающие местное действие. Пептидные и белковые гормоны включают от 3 до 250 и более аминокислотных остатков. Это гормоны гипоталамуса и гипофиза (тироли-берин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тире-отропин и др. – см. далее), а также гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон). Гормоны – производные аминокислот в основном представлены производными аминокислоты тирозина. Это низкомолекулярные соединения адреналин и норадреналин, синтезирующиеся в мозговом веществе надпочечников, и гормоны щитовидной железы (тироксин и его производные). Гормоны 1-й и 2-й групп хорошо растворимы в воде. Гормоны стероидной природы представлены жирорастворимыми гормонами коркового вещества надпочечников (кортикостероиды), половыми гормонами (эстрогены и андрогены), а также гормональной формой витамина D. Эйкозаноиды, являющиеся производными полиненасыщенной жирной кислоты (арахидоновой), представлены тремя подклассами соединений: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эти нерастворимые в воде и нестабильные соединения оказывают свое действие на клетки, находящиеся вблизи их места синтеза. Далее будут рассмотрены химическое строение, функции и пути биосинтеза и распада основных классов гормонов, подразделяющихся на отдельные группы в соответствии с классификацией, в основе которой лежит химическая природа гормонов. 

2.

В основе работы нейроэндокринной системы лежит принцип прямой, обратной, положительной и отрицательной связи.

Принцип прямой положительной связи – активация текущего звена системы приводит к активации следующего звена системы, распространению сигнала в сторону клеток-мишеней и возникновению метаболических или физиологических изменений.

Принцип прямой отрицательной связи – активация текущего звена системы приводит к подавлению следующего звена системы и прекращению распространения сигнала в сторону клеток-мишеней.

Принцип обратной отрицательной связи – активация текущего звена системы вызывает подавление предыдущего звена системы и прекращение его стимулирующего влияния на текущую систему.

Принципы прямой положительной и обратной отрицательной связи являются основой для поддержания гомеостаза.

Принцип обратной положительной связи – активация текущего звена системы вызывает стимуляцию предыдущего звена системы. Основа циклических процессов.

3.

Прогормоны — сложные вещества, производимые гормонообразующими клетками в процессе биосинтеза гормонов, являющиеся непосредственными биологическими предшественниками гормонов, сами не обладающие гормональными свойствами или обладающие низкой гормональной активностью и превращающиеся в гормоны либо непосредственно в секреторных клетках, либо в периферических тканях.

К прогормонам не относят исходные субстраты для биосинтеза гормонов, в частности, предшественники стероидных гормонов (такие, как прегненолон) или тирозин.

К прогормонам, в частности, относят:

• препроинсулин
• проинсулин
• проопиомеланокортин
• липокортин

В некотором смысле прогормонами являются также тироксин, конвертируемый непосредственно в тканях в более активный трийодтиронин, и тестостерон, конвертируемый в дигидротестостерон.

АНТИГОРМОНЫ (греч. anti- против + гормон[ы])- природные и синтетические вещества, способные тормозить эффект соответствующего гормона. Поскольку структура гормонов различна (стероиды, пептиды и т. д.), строение А. также широко варьирует, хотя по отношению к каждому конкретному гормону в группе его А. можно всегда выделить наиболее распространенный класс соединений. Напр., среди антиандрогенов насчитывается более 200 соединений нескольких различных классов, однако большинство из них является стероидами (ципротерон, А-нор-тестостерон, А-нор-прогестерон и т. д.).

В основе секреции белковых гормонов клеткой лежит процесс экзоцитоза . Секреторные гранулы приближаются к клеточной поверхности, их мембрана сливается с плазматической мембраной, гранула открывается и ее содержимое переходит во внеклеточную жидкость. В результате этого процесса мембрана гранулы включается в состав плазматической мембраны и все содержимое гранулы оказывается вне клетки. Таким образом вместе с гормономэндокринные железы могут секретировать также про-сегменты и прогормоны. Однако эти вещества обычно имеют очень слабую или вообще не имеют биологической активности.

 

4.

 

Первым этапом действия гормона является его взаимодействие со специфическим рецептором клетки-мишени. Клетки, утратившие рецепторы, не способны к ответу. Рецепторы некоторых гормонов локализуются на поверхности клеточных мембран, рецепторы других — присутствуют в цитоплазме и ядре. Взаимодействие гормона и рецептора инициирует начало каскада ферментативных реакций, каждая стадия которого становится все более мощной, поэтому даже малая концентрация гормона способна давать существенный эффект. Рецепторы гормонов являются крупными белками, и каждая восприимчивая к гормону клетка может иметь от 2000 до 100000 таких рецепторов. Рецепторы высокоспецифичны для конкретного гормона, что предопределяет тип гормона, который сможет оказать влияние на определенную ткань. Гормоном активирует только те ткани, которые располагают специфическим к нему рецептором. Локализация различных типов рецепторов гормонов обычно следующая. 1. Внутри клеточной мембраны или на ее поверхности (рецепторы к гормонам белковой и полипептидной природы, катехоламинам). 2. В цитоплазме клетки (рецепторы к различным стероидным гормонам). 3. В клеточном ядре (рецепторы к гормонам щитовидной железы, которые предположительно связаны с одной или более хромосомами).

 

5.

Протеинкиназами называют ферменты, катализирующие перенос фосфата от АТР к специфическому (серину, треонину, тирозину и т.д.) аминокислотному остатку. Протеинкиназы эукариот представляют собой суперсемейство гомологичных белков. Каталитический домен этого семейства состоит из 250-300 аминокислотных остатков. Киназные домены этой группы ферментов содержат 12 консервативных субдоменов и эти домены формируют общий каталитический остов структуры. Важнейшими представителями этого семейства являютсясерин-треониновые протеинкиназы и тирозиновые протеинкиназы . Известно несколько десятков протеинкиназ, для которых показано, что их каталитические домены гомологичны. Продукты примерно половины всех открытых до сих пор онкогенов - это протеинкиназы, фосфорилирующие белки-мишени по остаткам тирозина, серина или треонина.

Протеинкиназы принято классифицировать по белковым субстратам, которые они фосфорилируют. Свойства протеинкиназ, фосфорилирующих кислые (например, казеин) и щелочные (например, гистон Н1) белки, существенно разные.

Удобна также классификация протеинкиназ по аминокислотным последовательностям, котоые они "узнают" на белке-субстрате. При этом также удается объединить в одну группу ферменты со сходными физико-химическими и каталитическими свойствами.

Подразделение протеинкиназ на растворимые и связанные с мембранами представляется целесообразным и удобным, однако после обработки мембран растворами высокой ионной силы или детергентами можно стабилизировать протеинкиназу, по всем критериям идентичную "растворимой". Не исключено, что некоторые протеинкиназы образуют в клетке непрочную, обратимую связь с мембраной и существует динамическое равновесие между свободной и связанной формой одного и того же фермента. Большинство протеинкиназ клетки - регуляторные ферменты.

Рассмотренная выше классификация в большой степени касается свойств активного центра или каталитической субъединицы, в составе которой он функционирует.

Весьма удобна классификация протеинкиназ по их регуляторным свойствам. Эта классификация указывает на возможную физиологическую роль протеинкиназ (например, стимуляция циклическим АМФ свидетельствует об участии фермента в реализации гормональной регуляции), а также отражает каталитические свойства фермента, поскольку определенные регуляторы стимулируют фосфорилирование определенного класса белков (например, для протеинкиназ, зависимых от циклических нуклеотидов, кислые белки служат плохими субстратами).

 

6.

Длительное воздействие катехоламинов на клетки, несущие бета-адренорецепторы , подавляет их реакцию на адренергический стимул. Это обусловлено десенситизацией адренорецепторов: несмотря на продолжающуюся активацию рецептора, прирост активности аденилатциклазыстановится все меньше и меньше.

В некоторых случаях длительное воздействие катехоламинов значительно уменьшает число бета-адренорецепторов. У больных бронхиальной астмой , постоянно получающих бета2-адреностимулятор тербуталин , его бронходилатирующее действие постепенно ослабевает. Этот феномен обусловлен снижением чувствительности адренорецепторов. В опытах in vitro показано, что лейкоциты таких больных обладают пониженной чувствительностью к катехоламинам.

Чувствительность не снижается, если адреностимуляторы принимают через день.

Длительное применение бета-адреноблокаторов не снижает чувствительности рецепторов, не влияет на их число и не вызывает их конформационных перестроек. Снижение чувствительности рецепторов может быть вызвано только стимуляторами.

 

7.

В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са10(РО4)6(ОН)2Н2О]. В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови. Другой фонд кальция (1% от общей массы кальция) - кальций плазмы крови. В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции).

Кальций - не только структурный компонент костной ткани. Ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свёртывания крови. Кроме этого, они служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Пределы колебаний общей концентрации Са2+ в плазме крови здоровых людей составляют

Рис. Биологическое действие ПНФ. 1 - ингибирует выделение ренина; 2 - ингибирует секрецию альдостерона; 3 - ингибирует секрецию АДГ; 4 - вызывает релаксацию сосудов.

2,12-2,6 ммоль/л, или 9-11 мг/дл. Кальций плазмы  крови представлен в виде:

• несвязанного, ионизированного кальция (около 50%);
• ионов кальция, соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%);
• недиссоциирующих комплексов с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%).

Биологически активной фракцией является ионизированный кальций, концентрация которого поддерживается в пределах 1,1-1,3 ммоль/л.

Изменение уровня кальция может привести к нарушению многих процессов: изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. Концентрация Са2+ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие

Основными регуляторами обмена Са2+ в крови являются паратгормон, калыщтриол и каль-цитонин.

Паратгормон (ПТГ) - одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (около 9,5 кД), действие которого направлено на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в плазме крови.

1. Синтез и секреция ПТГ

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. Во время переноса в ЭР от препрогормона отщепляется сигнальный пептид, содержащий 25 аминокислотных остатков. Образующийся прогормон транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит превращение предшественника в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (ПТГ1-84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах). Интактный паратгормон может расщепляться на короткие пептиды: N-концевые, С-концевые и срединные фрагменты. N-концевые пептиды, содержащие 34 аминокислотных остатка, обладают полной биологической активностью и секретируются железами наряду со зрелым паратгормоном. Именно N-концевой пептид отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость распада гормона уменьшается при низкой концентрации ионов кальция и увеличивается, если концентрация ионов кальция высока.