Наследственные болезни

Содержание

Введение 3

1.История  изучения наследственных заболеваний 4

2.Классификация  наследственных заболеваний 6

2.1.Генные  болезни 6

2.1.1.Болезни  с аутосомно-доминантным типом  наследования. 7

2.1.2.Болезни  с аутосомно-рецессивным типом  наследования. 8

2.1.3.Х-сцепленное  наследование. 9

   2.1.3.1.X-сцепленное рецессивное наследование 10

   2.1.3.2. X-сцепленное доминантное наследование 12

2.2.Хромосомные  болезни 14

Заключение 17

Список литературы 18

 

 

 

 

Введение

Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом [1].

Наша цель понять природу возникновения наследственных. заболеваний

Проблема наследственных заболеваний  очень актуальна в современном  мире, так как для излечения  этих заболеваний требуется непосредственное воздействие на ДНК человека, что  является довольно трудоемкой и сложной  процедурой.

Наша задача рассмотреть:

- историю изучения наследственных заболеваний;

- классификацию наследственных заболеваний;

- более подробно некоторые наследственные заболевания;

 

 

1.История изучения наследственных заболеваний

Наследственные болезни известны человечеству, по-видимому, со времен Гиппократа, однако их изучение началось лишь в XX веке после переоткрытия законов Менделя. На протяжении первых десятилетий XX века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Важным событием этого периода явилась работа английского врача А. Гаррода (1908). Исследуя одну из наследственных болезней обмена веществ — алкаптонурию, он предположил, что в ее основе лежит  генетически обусловленное врожденное нарушение обмена веществ, и что  таким же образом могут развиваться  и другие наследственные болезни.

 Дальнейшее понимание природы  наследственных болезней связано  с успехами в изучении механизма  реализации генетической информации. Вехой в этом направлении явилась сформулированная Дж.Бидлом и Э. Тейтемом концепция «один ген — один фермент», означавшая, что гены контролируют синтез ферментов, и объяснявшая механизм возникновения наследственных врожденных нарушений обмена веществ, описанных Гарродом.

Позднее было уточнено, что гены контролируют синтез не только ферментов, но и других белков любого организма, в том числе  человека. Впоследствии изучение наследственных болезней способствовало пониманию  сущности генетического кода и природы  мутаций. В конце 1940х годов. Л. Полинг (совместно с сотрудниками) обнаружил аномальное поведение при электрофорезе гемоглобина, полученного от больных серповидноклеточной анемией. В 1957 В. Ингрем доказал, что этот гемоглобин является мутантным, а его аномальные свойства обусловлены специфическим замещением в его молекуле одного из аминокислотных остатков (глютаминовой кислоты) на другой (валин). В результате было сформулировано представление о молекулярных болезнях, в основе которых лежат изменения последовательности нуклеотидов (мутации) в гене и соответствующие им изменения аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка [2].

 

 

2.Классификация наследственных заболеваний

Наследственные болезни принято  разделять на генные и хромосомные заболевания [3].

2.1.Генные болезни

Генные болезни - это разнородная  по клиническим проявлениям, этиологии  и патогенезу группа заболеваний, наследующихся  в соответствии с законами Менделя. В основе генных заболеваний лежат  мутации одного гена. В связи с  этим такие болезни называют также  моногенными, менделирующими и монофакторными.

В настоящее время известно более 4500 генных болезней. Они выявляются у 4,2-6,5% новорожденных. На их долю приходится 8-10% в структуре общей смертности детей до пятилетнего возраста.

Генные (точковые) мутации разнообразны. К ним относятся делеции, инсерции(вставки), экспансия(увеличение числа) тринуклеиновых повторов, нарушения сплайсинга (процесса созревания мРНК), миссенс нонсенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в белке или остановке синтеза белка. Каждая из подобных мутаций может быть причиной наследственной болезни. В некоторых случаях в одном и том же гене можно обнаружить все вышеперечисленные мутации, любая из которых приводит к одной и той же генной болезни. Таким примером может служить фенилкетонурия, клинические проявления, которой могут быть обусловлены по крайней мере мутациями тридцати различных генов.

Клинические симптомы патологических мутаций могут выявляться в различные периоды онтогенеза, однако в своем большинстве возраст не превышает двадцати лет. Лишь около 10% генных заболеваний развивается и более старшем возрасте. Около 25% всех случаев моногенных болезней являются врожденными.

Общепринятой классификации генных болезней не существует, исходя из генетического  принципа, выделяют генные болезни с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, X-сцепленным рецессивным, X-сцепленным доминантным,Y-сцепленным (голандрическим) и митохондриальным (цитоплазматическим) типами наследования [4].

2.1.1.Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования.

При аутосомных-доминантных заболеваниях только браки Aa х aa имеет практическое значение. Гомозиготный по патологическому доминантному гену генотип больного родителя возможен только при ассортативности браков в популяции. Такие браки маловероятны из-за относительно редкой встречаемости и сниженной репродуктивной способности больных с врожденными или выявляющимися в детстве болезнями с аутосомно-доминантным типом наследования.

Для болезней с аутосомно-доминантным  типом наследования характерна встречаемость  патологии у гетерозиготных носителей в каждом поколении в соотношении 1:1 больных и здоровых среди сибсов. Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность. Последняя затрагивает не только разные семьи, но и членов одной и той же семьи,  затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после шестидесяти соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов.

Практически у всех больных, страдающих такой патологией, отмечается нарушение  репродуктивной функции, а иногда и  стерильность, что может быть связано  как с биологическими, так и  социальными факторами.

Для распознавания этого типа наследования наиболее важными являются следующие  признаки:

1. признак проявляется в каждом поколении без пропусков, исключая случаи неполной пенетрантности гена;
2. любой ребенок больного с аутосомно-доминантным заболеванием имеет пятидесятипроцентный риск унаследовать это заболевание от родителей;
3. непораженные члены семьи не могут иметь больных детей;
4. встречаемость и передача аутосомно-доминантных заболеваний не связана с полом.

Примерами заболевания с аутосомно-доминантным  типом наследования могут служить  синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, неврофиброматоз Реклингаузена [5].

2.1.2.Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Аутосомно-рецессивные заболевания  проявляются только у гомозигот, которые получают по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание  может повторятся у сибсов пробанда, распространяясь вширь в пределах одного поколения. Характерным типом  брака при заболеваниях этого  типа является брак  (Aa х Aa): родители здоровы, но являются носителями патологического гена. В таком браке вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

В связи с тем, что больные  дети рождаются у здоровых родителей, такие семьи можно выявить  только после рождения больного ребенка, ретроспективно установить генотипы родителей  и повторный риск рождения больного ребенка. Носители аутосомно-рецессивного гена- редкое явление, поэтому их случайная встреча мало вероятна. Напротив при кровнородственных браках вероятность такой встречи повышается, так как оба супруга могут унаследовать редкий ген от общего порядка.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются  подавляющее большинство врожденных нарушений обмена, муковисцидос, синдромы Лоуренса - Муна и Барде - Бидля и  другие, всего семьдесят нозологических единиц.

В некоторых случаях больные  дети с данной патологией рождаются  также в браках aa х aa. В таком типе брака вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Краткая характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования включает:

1. заболевания прослеживаются в родословной по горизонтали (чаще в пределах одного поколения), в основном среди сибсов пробанда;
2. повторный риск рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%;
3. отмечается повышенная частота кровнородственных браков среди родителей пробандов;
4. оба пола поражаются с одинаковой частотой [6].

2.1.3.Х-сцепленное наследование.

Локализованные на половых хромосомах гены носят название сцепленные с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, то есть такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака в потомстве зависит от распределения  Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две  Х-хромосомы, а у мужчин – одна, то возможны следующие варианты генотипов: у мужчин – ХAY; ХaY,  у женщин – ХАХА; ХАХa; XaXa.

Таким образом, у женщин возможны: гомозиготный по доминантному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и  гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гемизиготный генотип, так как аллель, расположенный  на Х-хромосоме, у мужчины не имеет  пары на Y-хромосоме.

Чаще всего болезни этого  типа наследования проявляются у  мужчин, а женщины являются носителями аномальных генов. Больная девочка может родиться только в браке больного мужчины и больной женщины или гетерозиготной носительницы аномального гена.

Примерами болезней данного типа могут  являться гемофилия, дальтонизм, синдактилия, гипертрихоз края ушной раковины, фосфатдиабет.

2.1.3.1.X-сцепленное рецессивное наследование

Х-сцепленные рецессивные заболевания  проявляются у мужчин, имеющих  соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно-родственных браках.

Если будет заключен брак между  больным мужчиной и здоровой женщиной, то все дети будут фенотипически  здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж  за здорового мужчину, то дочери в  пятидесяти процентах случаев будут  носительницами патологического гена, а для сыновей существует пятидесятипроцентный риск быть больными.

Таким образом, основные критерии болезней этого типа наследования являются:

1. заболевания встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при х-сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.
2. болезнь передаётся от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола (наследования «ходом шахматного коня»).
3. заболевание никогда не передается о отца к сыну.
4. у носителей могут выявляться субклинические признаки заболевания.
5. степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверно носительницей заболевания, составляет пятьдесят процентов.
6. половина дочерей женщины – носительницы заболевания также будут носительницами.
7. все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.

Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам ещё не может служить доказательством  локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен и в случае аутосомного гена, проявление которого ограниченно мужским полом. Решающим является тот факт, что  все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжлое, что больные не оставляют потомства.

Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее  тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражения  мужских зигот оказывается на столько тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных  среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей – только дочери, причем соотношение со здоровыми дочерьми и сыновьями 1:1:1. Кроме того, мужские гемизиготы, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера).