Наследственность и патология

       Диагностика: По фенотипу, хромосомный анализ.

       Профилактика: ------. 
 
 
 

       4. Клинические синдромы  при аномалиях  половых хромосом. 

       Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях мозаицизма – комбинациями различных клонов. 

       * Синдром Шерешевского-Тернера  – моносомия по Х-хромосоме. Описан в 1925 г. русским учёным профессором Н. А. Шерешевским

а в 1938 г. также клинически, но более полно  этот синдром был описан Ц. Тернером. Этиология заболевания была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г.

       Клиника: Признаки новорождённых – короткая с кожными складками шея (шейный птеригиум) и лимфатический отёк кистей и стоп. При отсутствии этих симптомов диагноз в раннем возрасте затруднителен. В дальнейшем наблюдается низкий рост, широкая «щитовидная» грудная клетка, гипертелоризм сосков, низкий рост волос на шее, уменьшенный подбородок, лицо «сфинкса». Антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, низкорасположенные ушные раковины.

       В пубертатном периоде наблюдается  отсутствие формирования вторичных  половых признаков (нет молочных желез, соски недоразвиты, отсутствует  оволосение на лобке и в подмышечных  впадинах), первичная аменорея.

       Гонады  больных представлены соединительно-тканными тяжами, деторождение невозможно.

       Из  внутренних органов часто поражается сердце и почки. В 50% случаев больные  умственно отсталы, пассивны, астеничны, склонны к психозам. Если интеллект  сохранён, для них, однако, характерен своеобразный житейский практицизм, подчиняемость, узость интересов. Малая продуктивность мышления.

       При мозаичной форме стёртая клиническая  картина, иногда нормально развитые вторичные половые признаки, имеют  место менструации, возможно деторождение.

       Цитогенетические  варианты: Наиболее часто при цитогенетических исследованиях обнаруживается кариотип 45, ХО. А также возможны делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изохромосомы, кольцевые хромосомы. Различные варианты мозаицизма.

       Диагностика: Основана на клинической картине и на исследовании полового хроматина. Окончательно диагноз ставится по результатам цитогенетического анализа. В пубертатном периоде низкорослость заставляет родителей обратиться к врачу.

       Профилактика: Рождение девочек с этим синдромом не связано с возрастом родителей и беременность протекает обычно без осложнений. Некоторые исследователи считают, что моносомия Х зависит исключительно от отца – нарушение сперматогенеза. 
 

       * Синдром Клайнфельтера  – полисомия по Х хромосоме у мужчин. Впервые описан в 1942 г. Г.Ф.Клайнфельтером, а в 1959 г. П.Джекобс и Дж. Стронг подтвердили хромосомную этиологию данного заболевания.

       Клиника: В период новорождённости заподозрить этот диагноз невозможно. Клинические проявления манифестируют в пубертатном периоде. Высокий рост, евнухоидное телосложение, гинекомастия. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, размеры полового члена нормальные, яички резко уменьшены в размерах (не более 1,5 см), бесплодие. Скудость или отсутствие оволосения на лице, в подмышечных впадинах, на груди. На лобке оволосение располагается по женскому типу. Часто уплощённый затылок, гипертелоризм, эпикант, выступающие надброаные дуги, высокое нёбо, аномальный рост зубов, клинодактилия мизинцев.

       Появляется  или усиливается умственная отсталость. Неустойчивость внимания, повышенная утомляемость и отвлекаемость, внушаемость, снижение инициативности, неспособность  к длительному волевому действию, незрелость суждений.

       Повышенное  выделение женских половых гормонов, склонность к ожирению. Нередко возникают параноидные, депрессивные психозы. Иногда наблюдается антисоциальное поведение и алкоголизм.

       Цитогенетические  варианты: Разнообразны и могут сочетаться, т. е. существует полная и мозаичная форма 47, ХХY. Варианты синдрома с большим числом Х хромосом редки. Дальнейшее увеличение числа Х хромосом ведёт к более выраженному спектру симптомов.

       Диагностика: Основана на клинической картине и на исследовании полового хроматина. Окончательно диагноз ставится по результатам цитогенетического анализа.

       Лечение: проводится тестостероном, метилтестостероном, направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Бесплодие остаётся. 
 

       * Синдром трисомии  Х – полисомия по Х-хромосомам. Впервые описана в 1959 г. А. Джекобсом.

       Клиника: Физический и умственный статус в норме. У некоторых женщин отмечаются нарушения со стороны репродуктивной функции(бесплодие, преждевременный климакс). При тетрасомиях встречается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, аномальный рост зубов и т. д.

       Соматические  аномалии обнаруживаются при тщательном обследовании у большинства больных, они выражены слабо, касаются отдельных  органов и не служат поводом для  обращения их носительниц к врачу.

       Среди женщин с полисомией Х увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).

       Цитогенетические  варианты: 47, ХХХ, 48, ХХХХ.

       Лечение: симптоматическое, коррекция эндокринного дисбаланса, устранение нарушений функций яичников. 

       *Синдром  дисомии по Y-хромосоме – 47, XYY, впервые описан в 1961 г. А.А. Сандбергом.

       У большинства больных ускорение  роста в детском возрасте. Средний  рост мужчин – 186 см.  По физическому  и умственному развитию нормальны. Заметных отклонений в половой и эндокринной сферах нет, плодовиты. Иногда особенности поведения – склонность к агрессивным и криминальным поступкам. У 30-40% пациентов имеются и определённые симптомы: грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносье, увеличенная нижняя челюсть, высокое нёбо, аномальный рост зубов, дефекты зубной эмали, большие ушные раковины. Иногда отмечаются различные нарушения половой сферы, бесплодие, умственная отсталость. 
 

       5. Генные мутации  и их фенотипические  проявления у человека. 

       Генные  мутации – изменение части или целого гена, приводящее к изменению детерминированного геном признака. Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя.

       На  молекулярном уровне механизм действия генов следующий. Ферментные системы контролируются соответствующими комплексами генов и изменение (мутация) гена влечёт за собой цепь процессов: изменяется (выпадает) фермент, выпадает соответствующая ступень метаболизма, изменение (нарушение) развития отдельных признаков организма. Т. е. развитие наследственных признаков происходит по схеме: 

        Ген             фермент                биохимическая              признак.

                                                         реакция 

       При генных болезнях цитологическая картина  клеток больного остаётся нормальной. Фенотипические проявления их у человека не всегда возможны. Они проявляются  в виде предрасположения к какому-либо заболеванию (как изменение нормы  реакции организма на действие факторов внешней среды – например, у лиц с наследственным предрасположением к диабету изменена норма реакции на крахмал и сахар).Они также могут проявляться как генетическая индивидуальность в многообразных вариациях строения органов, физиологических функций, биохимических реакций.

       Принято различать моногенные (монофвкториальные) болезни, при котрых генетический дефект связан с мутацией в единичном  локусе хромосомы, и полигенные (мультифакториальные) болезни, обусловленные совокупным действием мутаций в нескольких локусах хромосом. В последнем случае генетический дефект обычно вызывает предрасположение и болезнь является следствием сложного взаимодействия генетических и средовых факторов.

       Типы  наследования генных болезней:

       -аутосомно-доминантные;

       -аутосомно-рецессивные;

       -Х-сцепленные  доминантные;

       -Х-сцепленные  рецессивные

       Y-сцепленные (голандрические)

       Диагностика наледственных заболеваний в  каждом конкретном случае начинается с клинического анализа, далее следует  генеалогический, затем устанавливается  тип наследоания как заключительный этап клинико-генетического обследования больного и его семьи. 
 

       6. Энзимопатии –  болезни нарушения  обмена веществ. 

       Энзимопатии – ферментопатии. Диагноз подтверждается и дифференцируется генетическими  и биохимическими методами. Генетический – анализ родословных. Биохимический – исследование биологических жидкостей и тканей на изменение содержания метаболитов.

       Делятся в зависимости от преимущественного  поражения того или иного вида обмена (патогенетический принцип):

1. наследственные нарушения аминокислотного обмена;
2. нарушения обмена углеводов;
3. нарушение липидного обмена;
4. нарушение стероидного обмена.

 

       Фенилкетонурия  (ФКУ) – одна из самых частых форм наследственных дефектов аминокислот. Ген картирован на 12-й хромосоме. В организме увеличена концентрация фенилаланина из-за отсутствия фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Часть его выводится с мочой, остальное превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочные кислоты, концентрация которых ведёт к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксоноа в ЦНС.

       Ребёнок рождается без симптомо заболевания. С началом кормления в организм поступает фенилаланин с молоком  и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребёнок  беспокойный или наоборот вялый, сонливый. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (снижение тирозина). От ребёнка исходит «мышинный запах». У части детей отмечается микроцефалия. Кполугодию – задержка психомоторного развития, экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. После 3-х лет наступает умственная отсталость, нарушения поведения, судорожный синдром.

       Обнаружить  ФКУ у ребёнку первых дней жизни  можно с помощью микробиологического  теста Гатри. Ранняя диагностика  и диетотерапия с первого месяца жизни предотвращает развитие умственной отсталости. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. 

       Галактоземия – нарушение обмена углеводов. Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрасферазы. Нарушение деятельности печени, накопление в тканях (в том числе и в крови) галактозы. Без лечения развивается цирроз печени; в патологический процесс вовлекаются и другие жизненно важные органы.Болезнь приводит к слабоумию и ранней смерти. В начале жизни, как только новорождённый начинает получать молоко, наблюдается желтуха, рвота, диспепсические расстройства, падение массы тела. При ранней диагностике детей до трёхлетнего возраста переводят на безмолочное вскармливание, т. е. исключают продукты, содержащие галактозу. Такие дети развиваются нормально и отклонений в психике у них не наблюдаются.

       Мукополисахаридозы, болезнь Тея-Сакса и другие генные болезни – см. стр 160 – 165 пособие И. П. Карузиной.

       Адреногенитальный синдром (АГС) –  врождённая гиперплазия коры надпочечников, наследственные дефекты биосинтеза гормонов.

       Известны  два классических клинических варианта этого заболевания – сольтеряющая форма и простая вирильная  форма.

       Сольтеряющая  форма обусловлена полным дефицитом  фермента 21-гидроксилазы и проявляется  нарушением солевого обмена, в клинике с момента рождения обильное срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического кровообращения, потеря массы тела.Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

       Простая вирильная форма характеризуется  прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией коры надпочечников. Диагноз у новорождённых можно заподозрить только у девочек в связи с неправильным строением наружных половых органов: от незначительной гиперплазии клитора до правильного сформированного пениса, с открытием мочеиспускательного канала на головке, с наличием мошонки, но отсутствием в ней тестикул. Внутренние половые органы сформированы правильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46,ХХ), т. е. матка и яичники.

       У мальчиков этот диагноз можно  предположить лишь в трёх-шестилетнем  возрасте, когда начинается преждевременное  половое созревание – гиперпигментируется  мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос. На первом десятилетии  жизни такие дети значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых, без соответствующего лечения, 140 см.