Медицинская генетика

2

Содержание

     ВВЕДЕНИЕ………………………………….…………………………….…......3

1.      ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ………….………….....…4-5

2.      МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

2.1.ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД……………………………………...……...….5-6

2.2 ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ  МЕТОД……………….…..…...6-7

2.3.БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД………………………………………………………. 7-8

2.4.БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ…………………………………………………8-9

2.5.ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД………………………………..……………9-10

2.6. МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ………………………..………………………...10

2.7. МЕТОД ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО

НОСИТЕЛЬСТВА…………………………………………………………..…………....10

2.8. МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ

И  МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ…………………….…..11-12

3.      МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

(МГК)..........................................................................................................12-14

4.      ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА…………………………………14

5.      СКРИНИРУЮЩИЕ ПРОГРАММЫ…………………………………15

6.      Заключение……………………………………………………………….16

7.      Список использованной литературы…………………………………17

ВВЕДЕНИЕ.

      МЕДИЦИЦИНСКАЯ  ГЕНЕТИКА - раздел общей генетики, изучающий наследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом.

Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин.

Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации - нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций  (мутагенез) происходит под действием  мутагенов (физических, химических, биологических).

Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, - это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом - спонтанные мутации.

Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному - обратными.

8.      ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

•              Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики;

•              Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням;

•              Изучение патологической наследственности;

•              Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез  видоспецифических  белков,  синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза);

•              Изучение вопросов генной инженерии, разрабатывающей методы лечения  наследственных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы:

*              хромосомные болезни (ХБ) или синдромы.[1]

*              генные болезни, в свою очередь делятся на:

- моногенные болезни (МБ), причиной которых служит наличие мутации одного гена;[2]

- полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

Подобное разделение по уровню поражения наследственного аппарата несколько условно, так как непосредственной первопричиной формирования хромосомного дефекта может служить мутация одного или нескольких генов, как возникшая вновь, так и передаваемая по наследству.

9.      МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

       В клинической генетике для диагностики различных форм наследственной патологии применяются: клинико-генеалогический метод, специальные и дополнительные (лабораторные, инструментальные) методы исследования.

Среди специальных методов диагностики выделяют цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический и иммунологический методы. Среди дополнительных методов значатся ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенография, магнитно-резонансная томография, электромиография, ЭКГ и др. Показания для применения этих методов различаются в зависимости от поставленных целей и задач, одни методы применяются чаще, другие реже.

2.1.ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД

       Генеалогия - это учение о родословных. Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов:

   1) составление родословной схемы;          2) собственно генеалогический            анализ.

П р о б а н д - лицо, с которого начинают составление родословной.

Обычно  родословная  составляется  по  одному  или  нескольким признакам заболевания. Может быть полной или  ограниченной.  Фигуры  в родословной располагаются по  поколениям.  Каждое  поколение  занимает отдельную строку, обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо  в  порядке рождения. Все индивидуумы должны располагаться строго по поколениям  в один ряд.

        Поскольку большинство наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка).

        Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:

1) для установления наследственного характера признака;

2) при определении типа наследования и пенетрантности гена;

3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом;

4) при изучении интенсивности мутационного процесса;

5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов;

6) при медико-генетическом консультировании.

2.2 ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ  МЕТОД

        Метод находит широкое применение в клинической генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости не отделим от изучения наследственной патологии как в станах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах.

       Сущность метода заключается в изучении (с помощью методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций.

2.3.БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД

      Сущность метода состоит в выяснении наследственной обусловленности признаков и установления связей между генотипом и внешней средой.

      Принцип применения метода заключается в сравнении монозиготных и дизиготных близнецов. Среди всех близнецов примерно 1/3 приходится на долю монозиготных  и 2/3 - на долю дизиготных близнецов. При этом вычисляются показатели соответствия (конкордантность) или несоответствия (дискордантность), а также определяется частота возникновения заболевания (признака) одновременно у обоих близнецов каждой пары. Степень  конкордантности  по    наследственно    обусловленным признакам будет выше у идентичных близнецов. Если однояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах  существования  обнаруживают  более  высокую конкордантность, чем двухяйцевые (ДБ) в однотипных  средах,  то  можно предположить, что  конкордантность  обусловлена  генетическими,  а  не средовыми факторами.

Близнецовый метод имеет несколько основных направлений:

•              Диагностика зиготности - изучение сходства и различия партнеров близнецовой пары по совокупности ряда признаков, изменяющихся под воздействием окружающей среды. В этом случае используется метод полисистемного сходства или подобия по внешним признакам.

•              Методы экспериментального изучения:

- иммуногенетический - сравнение по антигенам, белкам сыворотки крови, по менделирующим признакам, которые не изменяются в течение всей жизни, несмотря ни на какие воздействия окружающей Среды;

- исследование дерматоглифики;

- изучение наследуемых способностей;

- изучение данных ЭКГ и ЭГ;

- трансплантация кожного лоскута.

•              Статистическое исследование близнецовой выборки - анкетирование близнецов, которое целесообразно в популяционных исследованиях с большими выборками.

•              Метод контроля по партнеру - используется только у монозиготных близнецов. При этом возможно точно оценить то или иное внешнее воздействие, если ему подвергся только один партнер (например, лекарственный препарат).

Такие исследования выгодны в экономическом плане, так как позволяют ограничивать выборку всего двумя-тремя десятками пар близнецов. В дальнейшем перспективно применение близнецового метода в сочетании с другими  (цитогенетические, биохимические и др.).

2.4.БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

          Эти  методы  помогают  обнаружить  целый  ряд  заболеваний   с нарушениями обмена веществ (энзимопатии). Исследованию подлежат кровь, моча, ликвор, пунктаты костного мозга, амниотическая жидкость, сперма, пот, волосы, ногти, кал и др.

        На первом этапе обследования (экспресс-диагностика) применяются методы массового биохимического скрининга Разработаны  простые  качественные биохимические тесты для эксперсс-диагностики гипотиреоз. Эти пробы достаточно просты и используют легко доступный биологический материал (кровь, моча).

        На втором этапе (уточняющая диагностика) применяют молекулярно-цитогенетические, молекулярно-биологические методы.

         Большие перспективы открываются с применением жидкостной и газовой хроматографии, позволяющей определить аминокислотный состав исследуемого субстрата в течение нескольких минут.

Показания для биохимического исследования:

1) умственная отсталость, психические нарушения;

2) нарушение физического развития - аномальный рост и строение волос или ногтей; неправильный рост с искривлением костей туловища и конечностей,

чрезмерное  отложение жира, гипотрофия или кахексия, тугоподвижность или разболтанность суставов;

3) плохое зрение или полная слепота, тугоухость или глухота;

4) судороги, мышечная гипотония, гипер- и гипопигментация, фото-чувствительность, желтуха;

5) непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения, частая рвота, диарея, жидкий  стул, гепато- и спленомегалия;

6) почечно-каменная болезнь, холестаз;

7) гемолитические  анемии и др. состояния.

2.5.ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД.

          Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение.

        С помощью метода определяется наличие Х и У полового хроматина, определяющего истинную половую принадлежность. 

Показания для цитогенетического обследования больного:

1) множественные пороки развития (с вовлечением трех и более систем); наиболее постоянные  нарушения - пороки  развития  головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы;

2) умственная отсталость в сочетании с нарушениями физического развития;

3) стойкое первичное бесплодие  у  мужчин  и  у  женщин  при исключении гинекологической и урологической патологии;       

4) привычное невынашивание беременности, особенно на ранних стадиях;       

5) нарушение полового развития (гипогонадизм, половые инверсии);

6) небольшая масса ребенка, рожденного при доношенной беременности.

Применение цитогенетического метода в клинической генетике обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет:

- установить происхождение структурно перестроенных хромосом и их точную классификацию;

- выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом;

- накапливать сведения об изменениях хромосом в опухолевых клетках, у больных с наследственными заболеваниями крови  и т.д.

2.6. МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ

      Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков) на ладонях и стопах. Метод наиболее информативен при хромосомных синдромах, когда выявляются дистальный осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I, IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 40-60% случаев).

В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине.

2.7.МЕТОД ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА

Для человека, чье гетерозиготное состояние по тому  или  иному заболеванию установлено, чрезмерно важно  не  встретиться  в  браке  с носителем подобного рецессивного гена, т.к. риск рождения у них  больного  ребенка составляет 25% как при первой, так и последующих беременностях.

Пути исследования:

1.              Клиническое изучение микросимптомов  заболевания с выявлением аномалий развития.

2.              Использование нагрузочных тестов (прием фенилаланина выявляет повышение его  содержания  в  крови  -   предположение о гетерозиготности по фенилкетонурии).

3.              Микроскопическое исследование клеток крови и тканей.

4.              Биологическое определение активности того или иного фермента, пострадавшего в результате мутации гена.

2.8.МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ

                 И  МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

              Это большая и разнообразная группа методов исследования молекулярной структуры ДНК, основные дифференциально-диагностические тесты, необходимость разработки которых обусловлена генетической природой наследственных заболеваний, их выраженным клиническим полиморфизмом, а также существованием генокопий и фенокопий.

             Особое место в этой группе занимают  методы ДНК-диагностики (зондовой). Они позволяют диагностировать заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта - патологического гена. Ее точность в установлении причины наследственного дефекта абсолютна.

             В настоящее время в ДНК-диагностике выделяют 4 подхода. Они применяются в зависимости от того: известен или не известен ген данного заболевания (1), клонирован или нет этот ген или ДНК-копия или кодирующей ДНК (2), известна или нет природа мутации, вызывающей заболевание (3), насколько широко распространена данная мутация  в различных случаях данного заболевания в данной популяции, данном географическом регионе (4).

            Виды ДНК-диагностики:

- подтверждающая,

- пресимптоматическая,

- носительства,

- пренатальная.

Принципиально различают прямую и косвенную диагностику моногенных наследственных болезней.  Прямые  методы возможны лишь при условии, что ген заболевания клонирован, известна его экзонинтронная организация или нуклеотидная последовательность полноразмерной комплементарной ДНК. При прямой диагностике предметом анализа являются мутации гена. Главным преимуществом прямых методов диагностики является почти 100%  эффективность

Однако в большинстве случаев наследственных заболеваний ген не клонирован или заболевание является генетически гетерогенным, т.е. обусловлено повреждением в разных генах, либо молекулярная организация гена не позволяет использовать прямые гены. Эти трудности могут быть преодолены с помощью  косвенных  методов  ДНК-диагностики, основанных на использовании сцепленных с геном полиморфных маркеров. В этом случае определяется гаплотип хромосомы, несущей мутантный ген в семьях высокого риска, т.е. у родителей больного и его ближайших родственников. Такой подход возможен практически для всех моногенных заболеваний с известной локализацией гена. Основной недостаток косвенных методов диагностики - обязательное предварительное изучение генотипа (гаплотипа) хотя бы одного пораженного родственника. В случае отсутствия пораженных родственников, “доступных” для обследования, проведение диагностики (за редким исключением) становится невозможным.

10. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (МГК)

      Медико-генетическое консультирование (МГК) -  это специализированная  помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией. Согласно современным представлениям МГК - это коммуникативный процесс, в результате которого активно заинтересованные пациенты (либо их родственники) с наследственными заболеваниями получают сведения о характере данного заболевания, а также способах его предупреждения и лечения.

Основные задачи МГК:

- Установление точного диагноза наследственного заболевания.

- Определение типа наследования заболевания в данной семье.             

- Составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью.

- Расчет риска повторения болезни в семье.

- Определение наиболее эффективного способа профилактики.

- Помощь семье в принятии правильного решения.

- Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения.   

Показания для МГК:

1) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье - рождение ребенка с врожденным пороком развития; задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; аномалии полового развития;

2) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе просеивающих программ;

3) кровнородственные браки;

4) воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 месяца беременности;

5) неблагополучное протекание беременности.

В принципе, каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).

Условно процесс МГК  можно разделить на несколько этапов:

1.              Верификация клинического диагноза наследственного (или предположительно наследственного) заболевания: на данном этапе крайне важна роль клинициста, в том числе, врача-педиатра, и особенно в случаях, когда, в силу обстоятельств, недоступен осмотр генетика.

2.              Установление характера наследования заболевания в консультируемой семье: проводится в рамках клинико-генеалогического метода. О типе наследования нельзя однозначно судить при малочисленности семьи, что актуально в наше время.

3.              Оценка генетического риска повторения заболевания (генетический прогноз): принципиально выделяют два способа оценки генетического риска - теоретический (для моногенных заболеваний) и эмпирический (мультифакториальные и хромосомные болезни).

4.              Определение наиболее эффективных способов профилактики: зависит от конкретной ситуации. Необходимо учитывать возраст консультируемых, состав семьи (наличие либо отсутствие здоровых детей), тяжесть заболевания, возможность пренатальной диагностики, религиозные установки семьи и т.д.

5.              Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной медико-генетической информации: проводится в максимально доступной и недирективной форме; критерием эффективности МГК на данном этапе является понимаемость  со стороны консультируемого той информации, которую дает врач.

МГК как форма профилактики наследственных и врожденных заболеваний связано с другими видами медико-гентической помощи населению: пренатальной диагностикой, скринирующими программами, преконцепционной профилактикой.

11. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

           Элиминация эмбрионов является одним из методов вторичной профилактики наследственных болезней. Естественно, что прерывание беременности с целью предупреждения этих болезней у потомства возможно только при условии пренатальной диагностики в положенные сроки (до 22 недель беременности).

            Пренатальная диагностика наследственных заболеваний -  это изучение состояния плода теми или иными средствами с целью исключения наследственных или врожденных аномалий.

5. СКРИНИРУЮЩИЕ ПРОГРАММЫ

                Основной целью скринирующих (просеивающих) программ является выявление того или иного заболевания в доклинической стадии. Прежде всего это касается наследственных болезней обмена. Они включаются в программы массового просеивания, отбираются по ряду критериев [3]:

1.              заболевания, приводящие к выраженному снижению жизне- и трудоспособности без своевременного выявления и лечения.

2.              заболевания, достаточно распространенные в популяции (частота не менее 1:50 000 - 200 000 новорожденных).

3.              заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального эффекта для пациента, для которых разработаны эффективные методы профилактики.

4.              заболевания, для которых разработан адекватный просеивающий тест.

         Следует подчеркнуть, что процедура скрининга не обеспечивает окончательного диагноза, а выявляет предположительных “больных”, которым на втором этапе требуется специализированное углубленное обследование с использованием биохимических, молекулярно-генетических и клинических методов диагностики.

Заключение.

           Генетика - сравнительно молодая наука. Но перед ней стоят очень серьезные для человека проблемы. Так генетика очень важна для решения многих медицинских вопросов, связанных прежде всего с различными наследственными болезнями нервной системы (эпилепсия, шизофрения), эндокринной системы (кретинизм), крови (гемофилия, некоторые анемии), а также существованием целого ряда тяжелых дефектов в строении человека: короткопалость, мышечная атрофия и другие. С помощью новейших цитологических методов, цитогенетических в частности, производят широкие исследования генетических причин различного рода заболеваний, благодаря чему существует новый раздел медицины - медицинская цитогенетика.

         Особую роль генетика стала играть в фармацевтической промышленности с развитием генетики микроорганизмов и генной инженерии. Несомненно, многое остается неизученным, например, процесс возникновения мутаций или причины появления злокачественных опухолей. Именно своей важностью для решения многих проблем человека вызвана острая необходимость в дальнейшем развитии генетика. Тем более что каждый человек ответственен за наследственное благополучие своих детей, при этом важным фактором является его биологическое образование, так как знания в области аномалии, физиологии, генетики предостерегут человека от совершения ошибок.

Список использованной литературы

1.      Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмен веществ. - М.: Медицина. - 2005. 364с.

2.      Медицинская генетика. // Под ред. Бочкова Н.П. - М.: Мастерство, 2001

3.      Учебно-методическое пособие для студентов. // под ред. к.м.н. Самохвалов В.А. - Благовещенск, 2002 84 с.

4.      Информационный портал для врачей и студентов медиков/Медицинская генетика, ведение. http://www.4medic.ru