Клинико-Генеалогический метод медицинской генетики

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова

 

Медико-профилактический факультет

 

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

 

 

 

Реферат

 

Клинико-Генеалогический метод медицинской генетики.

 

 

 

Выполнил:

Студент 4 курса 2 группы

Медико-профилактического факультета

Гаврилин А.А.

 

Преподаватель:

Апралорапр АА

 

Москва

2014 год

 

Генеалогия в широком смысле слова - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью клинического обследования. Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Его широко применяют для установления наследственного характера признака, при определении типа наследования и пенетрантности гена, при анализе сцепления генов и картировании хромосом, изучении интенсивности мутационного процесса, расшифровке механизмов взаимодействия генов, в целях медико-генетического консультирования.

Эмпирические наблюдения родословных с наследованием патологических признаков известны давно. Например, в Талмуде отражено понимание сцепленного с Х-хромосомой наследования гемофилии. В середине XVIII века П. Мопертюи описал наследование доминантного признака полидактилии и правильно проанализировал расщепление признака в потомстве. В начале XIX века Дж. Адамс на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. Несколько врачей подробно разобрались в наследовании гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие попытки анализа родословных можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода, которое закончилось в начале XX века, вскоре после рождения генетики как науки. С этого времени генеалогический метод широко использовали в генетике человека и медицинской генетике. Его дальнейшее усовершенствование шло по линии как составления родословных, так и (особенно) разработки методов статистического анализа данных. Метод находил все более широкое применение в клинической генетике и в генетике человека (изучение мутационного процесса, сцепления генов и др.).

Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

Составление родословной

Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первым попавшее в поле зрения исследователя. Пробанд - это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд - один и тот же человек. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сестры). Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше использовать термин «род».

Обычно родословную собирают по одному или по нескольким признакам. Чисто технически ее нельзя составить по всем известным признакам, да в этом и нет надобности. Врач всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком либо несколькими дополнительными признаками, сопутствующими основному.

В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно, стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая легкая, как может показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это влечет за собой неточность получаемых сведений и, следовательно, неточность родословной в целом.

Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом ее члене с точной характеристикой его родства с пробандом (легенда родословной). В дальнейшем для наглядности (или при публикации) родословную изображают графически. Для этого обычно пользуются стандартными символами (рис. 1).

 Рис.1 Символы, используемые при составлении родословных.

1 - лицо мужского пола; 2 - лицо женского пола; 3 - пол неизвестен; 4 - брак; 5 - родственный брак; 6 - сибсы; 7 - монозиготные близнецы; 8 - дизиготные близнецы; 9 - выкидыш; 10 - аборт; 11 - мертворожденный; 12 - бездетный брак; 13 - гетерозиготная носительница мутантного гена в Х-хромосоме; 14 - умершие; 15 - пробанд.

Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз, обычно слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения (весь ряд) последовательно слева направо. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождений. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например II-2, III-8. Супругов членов родословной можно обозначать тем же номером, но со строчной буквой вслед за цифрой, если супруги кровно не связаны с членами родословной. Если супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно его вообще не изображать. Внесение такого значка в родословную не дает никакой информации, но затрудняет восприятие основной части родословной. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один горизонтальный ряд. «Подвешивание» символов между рядами поколений - довольно грубая ошибка.

Если родословная очень обширная, то разные поколения располагают не горизонтальными рядами, а концентрически (рис. 2).

Рис. 2 Большая родословная с концентрическим расположением поколений.

а - больные гемоглобинозом Е; б - больные талассемией; в - больные гемоглобинозом Е и талассемией.

При применении генеалогического метода в родословной важно отмечать обследованных на наличие признака (можно использовать сведения из объективного источника, например из истории болезни) и необследованных, сведения о которых почерпнуты из ответов пробанда или родственников, а также из анкет. Грубая ошибка - искусственное укорочение звеньев родословной из-за трудностей обследования лиц II и III степеней родства, особенно если не указывается, у кого из членов родословной действительно не было родственников, а у кого сведения не собраны.

Получить сведения о родственниках непросто. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, они нередко скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, открывают их у родственников супруга, стараясь свалить вину за болезнь ребенка на отца.

Для получения семейных сведений можно применять анкетирование. При правильном перечне вопросов и доступности формулировок для понимания членами семьи, не имеющими медицинского образования, анкетирование дает достаточно полную информацию. Очень важно провести личный осмотр и дополнительное обследование родственников больного, если это необходимо. При сборе семейного анамнеза желательно использовать и другие источники медицинской и генеалогической информации (выписки из истории болезни, домовые книги, церковные записи и т.д.).

Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится в случае подозрения на наследственную болезнь при первичном клиническом осмотре. Обследование членов семьи должно быть подробным, в отличие от первичных элементов семейного анализа, которые применяются при любом первичном осмотре больного.

Одна из распространенных ошибок в применении генеалогического метода - ограничение анализа только опросом родственников (или о родственниках). Даже подробного опроса, как правило, недостаточно. Некоторые члены родословной часто нуждаются в полном клиническом, параклиническом или лабораторно-генетическом обследовании (цитогенетическом, биохимическом и т.п.), что требует дополнительных расходов. План такого обследования необходимо тщательно рассмотреть с генетической точки зрения в соответствии с принципом «меньше нельзя, а больше не нужно».

Помощь клинико-генеалогического метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность ее передачи пробанду, то даже при стертой клинической симптоматике у пробанда (что и стало причиной подробного генеалогического обследования) можно установить диагноз данной наследственной болезни.

При тематическом целенаправленном применении клинико-генеалогического метода данные лучше регистрировать в таблице (табл. 1). Здесь видно, что у пробанда имеется отягощенность по злокачественным новообразованиям мочевого пузыря.

Таблица 1 Табличный способ регистрации генеалогических сведений

*

В данной родословной отмечены сахарный диабет (1), ишемическая болезнь сердца (2), злокачественные новообразования (3), гипертоническая болезнь (4).

Генеалогический анализ

Цель генеалогического анализа - установление генетических закономерностей.

Первая задача при анализе родословной - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе, но прежде всего надо исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то могут родиться несколько детей с врожденными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов (для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни.

После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Для этого используют принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.

 

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большинство болезней этого типа вызывают такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в большинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии:

1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.

2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1 : 1.

3. Нормальные дети больных родителей имеют своих нормальных детей.

4. Число больных мальчиков и девочек равное.

5. Больные мужчины и женщины с равной вероятностью передают болезнь своим дочерям и сыновьям.

6. Чем больше болезнь отражается на репродукции, тем больше доля спорадических случаев (новые мутации).

7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот. Доминантно наследуемые состояния имеют полиморфные клинические проявления не только в разных семьях, но и у членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других - лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней - высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38- 40 лет.

Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни (синдром Марфана).

Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса-Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых людей с двумя нормальными аллелями

При редких аутосомно-рецессивных заболеваниях обычно отмечают следующее:

1. Родители обычно клинически здоровы.

2. Чем больше детей в семье, тем чаще бывает более одного больного ребенка.

3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками.

4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).

6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождается 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).

7. Оба пола поражаются одинаково.

 Родословная с аутосомно-рецессивным  типом наследования болезни (синдром  Тея- Сакса - GМ2-ганг- лиозидоз).

Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Уилсона-Ко- новалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Унаследовав от одного из родителей патологический аллель, женщина является гетерозиготой, а мужчина - гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие: