Клиническая фармокогенетика

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий  роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма  человека на лекарственные средства. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражающиеся в определённом фармакологическом ответе на JIC. Фармакогенетика возникла на стыке фармакологии и генетики. Роль наследственности в формировании индивидуального ответа на J1C была известна давно, однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека». Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, — полиморфными маркёрами. В последние два десятилетия методами ПЦР стало возможно выявление и диагностирование полиморфных маркёров у пациентов (генотипирование). Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, следовательно повысить эффективность и безопасность его применения, так как при выявлении соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В настоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют генетические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — основная задача нового направления клинической фармакологии — фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полиморфные маркёры одновременно ассоциированы как с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, так и с рядом заболеваний (например, онкологическими, болезнью Паркинсона, атеросклерозом), фармакогенетические исследования способствуют более полному пониманию их этиологии и патогенеза.

Генетические  факторы, влияющие на фармакокинетику

  Генетические  факторы оказывают влияние на все этапы фармакокинетики ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как фазы I (например, изоферментов цитохрома Р450, дигидропиримидиндигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (N-ацетилтрансферазы, тиопурин-S-метилтрансферазы, эпоксидгидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ферментов с изменённой активностью. В результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости метаболизма ЛС в популяции населения выделяют следующие группы.

• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, не изменена (большинство населения).
• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу «дефектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекращению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, поэтому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.
• Сверхактивные или «быстрые» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью, что приводит к более выраженному снижению концентрации ЛС в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза ЛС должна быть выше среднетерапевтической.

  Распространённость  «медленных» и «быстрых» метаболизаторов  в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  Таблица 1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в зависимости от ферментов метаболизма J1C в различных популяциях.

Генетический  полиморфизм изофермента  цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6)

  CYP2D6 участвует в метаболизме нейролептиков, антидепрессантов, Р-адреноблокаторов и других ЛС.

  С генетически  обусловленной разной степенью активности этого изофермента связаны различия в выраженности эффектов (как желательных, так и побочных) лекарственных препаратов.

• У «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 чаще развиваются побочные эффекты препаратов, метаболизируемых этим изоферментом. Вследствие повышения концентрации метопролола в крови чаще развивается бронхоспазм (исчезает кардиоселективность); пропафенона — проявляется b-адреноблокирующая активность 5-гидроксипропафенона (промежуточного метаболита), кодеина — ослабляется анальгетическое действие (уменьшается образование морфина из-за замедления О-деметилирования кодеина), имипрамина — повышается вероятность развития артериальной гипотензии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происходит накопление в крови активных метаболитов дезипрамина и нортриптилина, метаболизируемых путём 4-гидроксилирования до неактивных метаболитов с участием CYP2D6). Поэтому «медленным» метаболизаторам по CYP2D6 для предупреждения нежелательных лекарственных реакций и интоксикации, как правило, следует назначать меньшие дозы JIC — субстратов этого изофермента.
• Однако, если при участии CYP2D6 образуются активные метаболиты, у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 нежелательные лекарственные реакции, обусловленные этими метаболитами, возникают реже, чем у «быстрых» метаболизаторов, например при длительном применении прокаинамида реже отмечают развитие волчаночноподобного синдрома (уменьшение образования N-гидроксипрокаинамида, предположительно ответственного за это побочное действие).

  • «Медленные»  метаболизаторы по CYP2D6 являются носителями мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций возможно прекращение синтеза изофермента или синтез дефектного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 — носители трёх мутантных аллелей: CYP2D6*3A, CYP2D6MA, CYP2D6*5 (табл. 2). Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 повышена вероятность развития рака лёгких, что предположительно связано с нарушением метаболизма никотина.

  • «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, представляющего собой дубликацию гена цитохрома 2D6. Мутации также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по CYP2D6 при применении JIC — субстратов этого изофермента — отмечено снижение их терапевтической эффективности, поэтому J1C им следует назначать в дозах, превышающих средние терапевтические.

Таблица 2. Наиболее распространённые клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома  Р450

Генетический  полиморфизм изофермента  цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9)

  CYP2C9 участвует в метаболизме многих веществ: НПВС, фенитоина, пе- роральных гипогликемических средств (производных сульфонилмо- чевины), варфарина и других. При применении ЛС, субстратов этого изофермента цитохрома, у «медленных» метаболизаторов снижен клиренс этих препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лекарственные реакции, например гипогликемию при применении толбутамида и глипизида, кровоизлияния при приёме варфарина, поэтому ЛС, особенно с малой терапевтической широтой, им следует назначать в более низких дозах, например начальная доза варфарина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг).

Генетический  полиморфизм изофермента  цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19)

  CYP2C19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). «Медленные» метаболизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных аллелей. Применение у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновение нежелательных лекарственных реакций, особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой, или резкому снижению эффективности, например, противомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превращается в активную форму при участии CYP2C19.

Генетический  полиморфизм изофермента  цитохрома Р450 2А6 (CYP2A6)

  CYP2A6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например, участвует в превращении никотина в кетинин, 7-гидроксилировании циклофосфамида и ифосфамида, а также в метаболизме ритонавира. «Медленные» метаболизаторы по CYP2A6 — носители мутантного аллеля CYP2A6*2. Гомозиготы по аллелю CYP2A6*2 не гидроксилируют кумарин, следовательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморрагические осложнения.

Генетический полиморфизм дигидропиримидиндигидрогеназы (ДПДГ)

  Физиологическая функция ДПДГ — восстановление урацила и тимидина до ^-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма этих соединений). ДПДГ — основной фермент, метаболизирующий фторурацил, широко применяемый в составе комбинированной химиотерапии злокачественных новообразований. При низкой активности ДПДГ (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увеличивается Т_1/2 фторурацила с 8—22 мин (нормальные значения) до 160 мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочные эффекты фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее распространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение активности этого фермента, — делеция в положении 165, замена гуанилового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявляют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ДПДГ. Внедрение методов фенотипирования и генотипирования ДПДГ в клиническую практику позволит повысить безопасность химиотерапии фторурацилом.

Генетический  полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы)

  Физиологическая функция бутирилхолинэстеразы —  гидролиз ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-х годов прошлого века появились сообщения о повышенной чувствительности к суксаметонию хлориду, обусловленной снижением активности бутирилхолинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атипичной псевдохолинэстеразой), проявляющейся длительным (2ч и более) апноэ.