Министерство образования Российской Федерации

Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого

Институт медицинского образования

Кафедра общей патологии

Курсовая работа по дисциплине

«Общая патология»

На тему:

Этиопатогенез воспалительного процесса

                                                                      Выполнила:

                                                                       студентка IV курса, группы 8451(з)

                                                                       Антонова Елена Алексеевна

                                                                       Проверил:

                                                                       зав. кафедрой общей патологии,         

                                                                       д.м.н., профессор, академик                          

                                                                       Лазерной академии наук РФ

                                                                       Случанко Евгения Ивановна

Великий Новгород

2012

Содержание

ВВЕДЕНИЕ              3

ВОСПАЛЕНИЕ              5

ФАКТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ              6

СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА              8

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ              9

ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ АЛЬТЕРАЦИЯ              11

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ              14

ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ              15

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ              23

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ              29

КЛЕТОЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ              30

ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ              32

ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ              35

ПЛАЗМЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ              39

ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИЙ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ              43

ИШЕМИЯ              45

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРЕМИЯ              46

ВЕНОЗНАЯ ГИПЕРЕМИЯ              47

СТАЗ              48

ЭКССУДАЦИЯ              49

ЭМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ              54

ФАГОЦИТОЗ              60

ПРОЛИФЕРАЦИЯ              63

ОСТРОЕ И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ              66

ЗАКЛЮЧЕНИЕ              75

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ              79

ВВЕДЕНИЕ

      Особое место в общей патофизиологии занимает воспалительный процесс.  Воспаление  (phlogosis-  греч., Inflammatio- лат.)-  пример типового патологического процесса, сформировавшийся в  процессе эволюции как защитно-приспособительная реакция организма на воздействие патогенных (флогогенных) факторов и проявившийся закономерно протекающими в организме достаточно стандартными изменениями местного и общего характера.

Цель  данной курсовой работы - изучение этиологии и патогенеза воспалительного процесса.

Задачи данной работы:

1.                 Изучить факторы воспаления и местные признаки воспаления.

2.                 Рассмотреть общие признаки воспалительного процесса.

3.                 Изучить механизмы воспаления.

4.                 Рассмотреть виды воспаления.

5.                 Изучить медиаторы воспаления.

6.                 Рассмотреть особенность хронического воспаления.

7.                 Выяснить значение воспалительного процесса для организма.

     Воспаление составляет суть таких разных процессов, как ушиб, ожог, обморожение, абсцесс, бронхиальный астматический приступ, нефротический синдром, системная красная волчанка, флегмона, токсидермия — и многих других болезней и синдромов. Воспаление обязательно сопутствует инфаркту. Инфаркт спинного мозга в практике неврологии даже длительное время назывался «миелитом». Действие медиаторов и клеток — участников воспаления свойственно практически всем видам шока, многим онкологическим заболеваниям, отторжению трансплантата. Аллергические реакции представляют собой слишком сильное и плохо отрегулированное воспаление. Тот симптомокомплекс, который в практике иногда упрощенно именуют «общей интоксикацией» на деле есть не что иное, как системное действие медиаторов воспаления.

Актуальность выбранной темы трудно переоценить, так  как защитная роль воспаления неоспорима: без него оставались бы нераспознанными опасные местные процессы, инфекции прогрессировали бы и приводили к сепсису, травмы заканчивались бы шоком, а тканевые дефекты не восстанавливались. 

ВОСПАЛЕНИЕ

Воспаление — сложная реакция организма, развиваю­щаяся в ответ на местное действие патогенных факто­ров. Воспалительная реакция направлена на локализа­цию, уничтожение и удаление из организма воспали­тельного (флогогенного) фактора, а также на ограничение и уменьшение последствий его патогенных эффектов на ткани и органы.

При воспалении разворачиваются процессы альтерации, реакции сосудистого русла, расстройства кровообраще­ния, а также фагоцитоз и пролиферация клеток. Эф­фект флогогенного фактора, а также реализация неко­торых реакций воспаления закономерно сопровождают­ся повреждением и даже гибелью клеток, неклеточных структур, отдельных регионов ткани и органов в очаге воспаления, расстройством жизнедеятельности организма в целом.

ВОСПАЛЕНИЕ –

                  типовой патологический процесс;

                  возникает в ответ на действие патогенного фактора;

                  характеризуется развитием как патологических, так и адаптивных реакций организма;

                  направлен на локализацию, уничтожение и удаление из организма флогогенного фактора, а также на ликвидацию последствий его действия.

Терминология

Для обозначения воспаления в какой-либо ткани или органе используют их латинское или греческое назва­ние и добавляют терминологический элемент «ит». Например, воспаление кожи — дерматит, пе­чени — гепатит, почки — нефрит, оболочек мозга — менингит, миокарда — миокардит, стенки вены — флебит и т.д. Отдельные разновидности воспале­ния имеют специальные названия: воспаление лёгких — пневмония, локаль­ное гнойное воспаление — абсцесс, разлитое гнойное воспаление — флегмона.

Этиология

Воспаление — результат взаимодействия организма с патогенными факторами различного генеза (причинами воспаления).

ФАКТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Классификация причин воспаления в зависимости от природы и происхожде­ния флогогенного фактора приведена на рис. 1.

2

Рис. 1. Причины воспаления.

Природа флогогенного фактора

Природа флогогенного фактора может быть физической, химической и биоло­гической.

Физические факторы. Наиболее частые физические факторы: механическая травма тканей, чрезмерно высокая или низкая температура, воздействие электрического тока или лучистой энергии, внедрение в ткань инородного тела и т.п.

Химические факторы: экзо- и эндогенные органические или неорганические кислоты и щелочи в высоких концентрациях; избыток в тканях органичес­ких соединений: продуктов метаболизма, экскретов, компонентов биоло­гических жидкостей (молочной, пировиноградной и других кислот, а так­же их солей, жёлчи, мочи, мочевины, солей кальция и др.); ЛС, вводимые в ткани (в частности гипертонические растворы хлористого кальция, хло­рида калия, натрия, карбонатов, камфора, некоторые витамины) и др.

Биологические агенты — одна из наиболее распространённых причин воспа­ления: инфекционные (вирусы, риккетсии, бактерии, а также одно- и мно­гоклеточные паразиты, грибы); иммуноаллергические (комплексы АГ—АТ; антигенно- и генетически чужеродные структуры, например денатуриро­ванные белки или погибшие участки ткани; инфицированные вирусом или опухолевые клетки; аутоантитела); токсины насекомых, животных, растений.

Генез флогогенного фактора

В зависимости от происхождения флогогенные факторы подразделяют на эк­зогенные и эндогенные. В свою очередь, в каждой из этих групп выделяют инфекционные и неинфекционные агенты.

Экзогенные воспалительные факторы

Биологические агенты, инфекционно-паразитарные возбудители (бактерии, риккетсии, вирусы, паразиты, микоплазмы, патогенные грибы), токсины и яды растений, насекомых и животных.

Чужеродная плазма, сыворотка (например, при вакцинации) или цельная кровь; взвеси клеток; трансплантированные ткани или органы.

Эндогенные факторы

Биологические агенты (продукты деструкции повреждённых или погибших тканей, например, в результате их ушиба, ожога, отморожения или нару­шения кровотока в них; активировавшаяся условно-патогенная микро­флора; иммуноаллергические комплексы АГ+АТ+комплемент и др.).

Эндогенные химические агенты (в частности продукты нормального или нарушенного метаболизма, если они не выводятся из организма с экскре­тами). Так, при почечной недостаточности в некоторых тканях накапли­ваются мочевая кислота и её соли, мочевина и другие продукты азотисто­го обмена, что сопровождается развитием воспаления — возникают брон­хиты, пневмонии, гастриты, энтероколиты, дерматиты. При нарушении функции печени, расстройстве обмена жёлчных пигментов последние, а также другие компоненты жёлчи могут в избытке накапливаться в раз­личных тканях, приводя к развитию в них воспаления.

Выраженность воспалительного эффекта флогогенных факторов зависит не только от его природы или происхождения, но и от интенсивности дей­ствия: чем она выше, тем, как правило, более остро протекает воспали­тельная реакция.

СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Возможность возникновения и характер развития воспаления определяются также и рядом условий, при которых реализуется действие причинного факто­ра. К числу наиболее значимых условий относят реактивность организма и регионарные особенности тканей.

          Реактивность организма может быть нормальной, повышенной и пониженной.

Нормальная реактивность. При этом характер воспаления адекватен по выра­женности, масштабу и другим особенностям течения фактору, вызвавшему его. В этом случае говорят о нормергическом течении воспаления.

Повышенная или качественно изменённая реактивность (например, при сенси­билизации аллергеном). В этих условиях часто наблюдается бурная воспа­лительная реакция со значительным повреждением тканей. Такой харак­тер воспаления обозначают как гиперергический.

Пониженная реактивность (например, у детей первых месяцев и лет жизни; у лиц, перенесших хронические заболевания; у людей преклонного возрас­та). При этом воспалительная реакция может быть выражена незначитель­но. В таком случае её называют гиперергической.

Регионарные особенности

Регионарные особенности тканей или органов, подвергшихся воздействию флогогенного агента, важны для возникновения и характера развития воспале­ния. Так, хроническая локальная травматизация тканей, дистрофические про­цессы, нарушения кровообращения, пониженная активность механизмов им­мунной и неиммунной резистентности облегчают реализацию действия пато­генного фактора и нередко усугубляют повреждение тканей в очаге воспаления.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Возникнув под влиянием повреждающего фактора, воспаление характеризует­ся развитием, как правило, более или менее стереотипного и динамичного комплекса изменений в очаге воспаления и в организме в целом. Вместе с тем (учитывая, что воспаление в большинстве случаев является звеном патогенеза разных болезней) характер и динамика воспалительных изменений при разных заболеваниях и у различных пациентов имеют специфику.

Компоненты воспаления

Закономерная динамика воспаления как типового патологического процесса определяется тем, что в основе его развития находится несколько общих и взаи­мосвязанных компонентов (например, альтерация, экссудация, фагоцитоз и про­лиферация). Каждый из этих компонентов воспаления, в свою очередь, слож­ный динамический комплекс взаимозависимых реакций, процессов и факторов. Как правило, по ходу воспаления, преимущественно альтеративные изменения в очаге воспаления закономерно сменяются преимущественно экссудативными и далее — преимущественно пролиферативными фазами (стадиями) воспаления. Однако в большинстве случаев, особенно при значительной площади воспале­ния и/или при его хроническом течении, даже в соседних участках очага воспа­ления одновременно выявляются признаки различных компонентов воспали­тельной реакции — и альтерации, и экссудации, и пролиферации.

Определённая пространственная и временная мозаика этих компонентов в очаге воспаления обусловливает, с одной стороны, закономерный характер развития и проявлений воспаления, а с другой — своеобразие его течения у каждого конкретного пациента.

Принято выделять следующие компоненты воспаления: альтерация, сосудис­тые реакции и изменения крово- и лимфообращения, экссудация и эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, пролиферация (рис.2).

Рис.2. Компоненты воспаления. ФЭК— форменные элементы крови.

Альтерация

Альтерация — первое и непосредственное следствие повреждающего действия флогогенного фактора и инициальное звено механизма развития воспаления.

          Альтерация, как первичная, так и вторичная, — сложный комплекс изменений разных сторон жизнедеятельности клеток (рис.3).

Рис.3. Альтерация как компонент воспаления.

10

ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ АЛЬТЕРАЦИЯ

В очаге воспаления выделяют зоны первичной и вторичной альтерации, их характеристики приведены в табл. 1 и подробнее рассмотрены ниже.

Зона первичной альтерации

Причина формирования: флогогенный фактор, действующий на ткань.

Локализация: место прямого контакта причины воспаления с тканью (эта зона — эпицентр очага воспаления).

Таблица 1. Характеристики зон первичной и вторичной альтерации в очаге воспаления

Основные механизмы

      Повреждение мембранных структур и внутриклеточных ферментов, а также структур межклеточного вещества.

      Расстройства энергетического обеспечения функций и пластических про­цессов в повреждённой ткани.

      Нарушения трансмембранного переноса и градиента ионов, соотноше­ния их между собой, содержания жидкости внутри и за пределами клет­ки и в зоне альтерации в целом.

Проявления

      Расстройства функции повреждённых, но ещё жизнеспособных участ­ков ткани вне зоны некроза.

      Некроз.

      Значительные физико-химические изменения.

      Различные формы дистрофии.

Время начала развития вышеуказанных изменений колеблется в широком диапазоне и определяется особенностями флогогенного фактора, ткани или органа, подвергшегося его воздействию, реактивности организма. Тем не менее первые изменения выявляются сразу после воздействия причины воспаления на ткань.

Зона вторичной альтерации

Причины

      Эффекты флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага вос­паления эффективность его патогенного воздействия значительно ниже).

      Влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной альте­рации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием мета­болических, физико-химических и дистрофических изменений.

Локализация

      Частично в месте контакта флогогенного агента с тканью (там, где сила его воздействия была минимальной).

      В основном вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой зоны значительно больше площади первичной.

Механизмы развития

      Расстройства местных механизмов нервной регуляции в связи с повреж­дением тел нейронов, нервных стволов и/или их окончаний, синтеза, накопления и высвобождения из них нейромедиаторов.

      Нарушение выброса нейромедиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) из нервных терминалей симпатической и парасимпатической сис­темы в очаге воспаления и стадийные изменения чувствительности тка­ней к нейромедиаторам в этом очаге.

      Расстройства аксонного транспорта трофических и пластических факторов (углеводов, липидов, белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим клеткам.

      Стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла и в связи с этим — расстройства кровообращения

      БАВ, поступающие в зону вторичной альтерации из зоны первичной альтерации, а также образующие за пределами очага воспаления.

В совокупности эти изменения обусловливают расстройства обмена веществ, значительные физико-химические сдвиги в зоне вторичной альтерации, развитие различных видов дистрофий и даже некроза.

Проявления

      Изменения структуры клеток и межклеточного вещества тканей, обыч­но обратимые (например, признаки повреждения клеток, архитектуры ткани и др.).

      Расстройства метаболизма (выражается различными отклонениями в об­мене веществ и развитии).

      Умеренные отклонения физико-химических параметров (например, рН, осмоляльности жидкости, температуры тканей, трансмембранного рас­пределения ионов).

      Обратимые изменения функции тканей и органов.

Время начала формирования. Как следует из характеристики механизмов раз­вития изменений в зоне вторичной альтерации, её формирование несколь­ко сдвинуто во времени (секунды—минуты) по сравнению со сроками фор­мирования зоны первичной альтерации.

Интенсивность формирования различных зон альтерации, выраженность из­менений в них и соотношение их размеров существенно различаются и в каж­дом конкретном случае зависят от причины воспаления, структурных и фун­кциональных особенностей ткани или органа, в котором развивается воспале­ние, реактивности организма и других условий.

Далее анализируется спектр изменений (морфология, метаболизм, медиаторы воспаления, изменения физико-химические и функциональные) в очаге вос­паления. Механизмы, проявления и последствия этих изменений рассмотрены в основном для зоны вторичной альтерации. Это объясняется тем, что при большинстве форм воспаления именно эта зона доминирует как по занимае­мой ею площади, так и по своему значению. Именно в этой зоне формируются и реализуются процессы, обеспечивающие локализацию, нейтрализацию, унич­тожение и элиминацию флогогенного агента, а также ликвидацию последствий его патогенного воздействия.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Причины изменения структуры клеток и других гистологических элементов:

            в течение первых минут — прямое действие флогогенного фактора;

            на более поздних этапах и дополнительно к прямому эффекту флогогенно­го фактора — влияние вторичных причин: метаболических, физико-хими­ческих, микроциркуляторных и регуляторных расстройств.

Основные механизмы морфологических изменений:

      нарушения процессов энергетического обеспечения клеток;

      повреждение мембранного аппарата и ферментных систем;

      дисбаланс ионов и воды;

      нарушения местных (клеточных и органно-тканевых) механизмов регуляции.

Проявления

      Развивающиеся в тканях изменения весьма разнообразны: от минималь­ных структурных отклонений до деструкции и некроза.

      Структурные изменения наблюдаются как в паренхиматозных клетках, так и в строме тканей и органов.

      Существенную роль в потенцировании повреждения клеточных и некле­точных структур играют высвобождающиеся из лизосом и активирующие­ся в очаге воспаления гидролазы: протеазы, липазы, фосфолипазы, эласта­зы, коллагеназы и другие ферменты. Источником их являются как клетки самой повреждённой ткани, так и находящиеся в ней лейкоциты, а при септическом воспалении — и микроорганизмы.

      Для клеток при воспалительной альтерации характерны изменения в цито­золе, а также повреждение плазмолеммы и мембран органелл — митохон­дрий, лизосом, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи и др. В связи с этим меняются их форма, размеры, число, а также функции органелл и клетки в целом.

ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

В очаге воспаления наблюдаются закономерные фазные изменения метаболиз­ма. Их причины: действие флогогенного фактора и вторичные расстройства в ткани, выражающиеся в перестройке местных механизмов нервной и гумо­ральной регуляции, микроциркуляции, в формировании физико-химических сдвигов.

На начальном этапе воспаления в ткани (зоны не только первичной, но и вторичной альтерации) преобладают реакции катаболизма, затем — при разви­тии артериальной гиперемии и активации процессов пролиферации, — как правило, начинают доминировать анаболические реакции.

Конечный «смысл» изменений метаболизма заключается в энергетическом и пластическом обеспечении местных адаптивных реакций в очаге воспаления, направленных на локализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного аген­та, а также на ликвидацию патогенных последствий его воздействия.

Углеводы

В очаге воспаления метаболизм углеводов претерпевает характерные измене­ния, выражающиеся в преобладании гликолиза и развитии ацидоза.

Причины

      Повреждения мембранного аппарата и митохондриальных ферментов, возникающие под действием как флогогенного агента, так и других фак­торов, активирующихся или образующихся в ходе воспалительной реак­ции вторично. К этим последним относятся свободные радикалы и перекисные соединения, вещества с детергентным действием (ВЖК, гид­роперекиси липидов), гидролазы лизосом, избыток Н+ и других агентов.

      Избыток Са2+, оказывающий (наряду с жирными кислотами) существен­ное разобщающее действие на окислительное фосфорилирование.

      Увеличение в клетках уровня АДФ, АМФ и неорганического фосфата. Это активирует ключевые (лимитирующие) ферменты гликогенолиза и гликолиза. В связи с этим в очаге воспаления начинает возрастать удель­ный вес гликолитического ресинтеза АТФ.

Проявления

      Увеличение поглощения тканью кислорода при одновременном сниже­нии эффективности окисления глюкозы в процессе тканевого дыхания.

      Активация гликогенолиза и гликолиза.

      Уменьшение уровня АТФ в ткани.

      Накопление избытка лактата и пирувата.

Последствия

      Образующаяся при гликолизе АТФ, хотя и в недостаточной мере, но тем не менее может обеспечить поддержание энергозависимых процессов в клетках, особенно транспорта ионов и сокращения мышц, сохранение жизнеспособности и жизнедеятельности гистологических элементов в очаге воспаления.

      Активация гликолиза сопровождается накоплением в клетках и во вне­клеточной жидкости избытка промежуточных продуктов этого процес­са, в том числе пировиноградной, молочной и других кислот, что ведёт к формированию метаболического ацидоза.

      На начальном этапе воспаления (когда многие митохондрии сохраняют свою структуру, а их ферменты — кинетическую активность) возобнов­ление нормальной или близкой к ней оксигенации тканей сопровожда­ется быстрым восстановлением эффективности тканевого дыхания, сни­жением интенсивности гликолиза и нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.

Липиды

Обмен липидов в очаге воспаления характеризуется доминированием липолиза над реакциями их синтеза.

      Причины

Прямое повреждающее влияние флогогенного агента может привести к ферментативной и неферментативной деструкции мембранных фосфо­липидов, ЛП, гликолипидов и других липидсодержащих соединений с высвобождением из них ВЖК, свободных липидов и образованием ке-токислот.

Основной механизм липолиза в очаге воспаления — интенсификация гидролиза липидов и их комплексов с другими веществами в результате повышенного высвобождения липаз и фосфолипаз из повреждённых клеток, а также из лейкоцитов, в большом количестве накапливающих­ся в очаге воспаления.

Помимо увеличения содержания липаз и фосфолипаз, в очаге воспаления отме­чается значительное повышение их активности. Последнее связано с тем, что оптимум каталитической активности большинства липаз и фосфолипаз на­блюдается в кислой среде. А в очаге воспаления, как известно, быстро разви­вается метаболический ацидоз.

Активация деструкции липидов за счёт интенсификации реакций сво-боднорадикального перекисного окисления липидов. В очаге воспале­ния усиление липопероксидных процессов связано со снижением ак­тивности антиоксидантных ферментов, увеличением содержания прооксидантных агентов (катехоламинов, гистамина, серотонина,, ионов железа, высвобождающихся при разрушении миоглобина,, кининов и др.), а также повышением уровня субстратов перекисного окисления липидов, главным образом полиненасыщенных ВЖК: арахидоновой, линоленовой и др. Активация липопероксидации сопровождается обра­зованием и накоплением избытка неметаболизируемых соединений (в частности, гидроперекисей липидов), дающих выраженный разрушаю­щий эффект в отношении органических соединений.

Проявления

      Активация процессов липолиза и накопление продуктов липолиза.

      Торможение реакций синтеза липидов.

      Активация перекисного окисления липидов и накопление перекисей и гидроперекисей липидов.

Последствия

Последствия изменённого метаболизма липидов в очаге воспаления пере­числены на рис.4.

23

Рис.4. Изменения метаболизма липидов в очаге воспаления.

      Активация лизосомальных, а также мембраносвязанных липаз и фосфо­липаз приводит к отщеплению от липидов ВЖК и их накоплению. Пос­ледние дают в очаге воспаления существенный разобщающий эффект и снижают эффективность тканевого дыхания в митохондриях.

      Детергентное (разрушающее) действие ВЖК на клеточные мембраны сопровождается образованием сквозных каналов в мембранах и нерегу­лируемым транспортом по ним ионов, молекул органических и неорга­нических соединений как в клетку, так и из неё, что завершается, как правило, гибелью клетки.

      Накопление избытка токсичных кетокислот (ацетоуксусной, окси-масляной, кетоглутаровой и др.) является результатом нарушения окис­ления ВЖК в очаге воспаления. Эти кетокислоты обусловливают до­полнительную альтерацию в очаге воспаления.

      Повреждение вышеуказанными факторами не только клеток организма, но и самого флогогенного агента, если в его состав входят липиды.

      Использование ВЖК для синтеза фосфолипидов мембран и ресинтеза цитоплазматических липидов. ВЖК при этом остаётся одним из основ­ных энергоёмких субстратов биологического окисления.

      В ходе метаболизма арахидоновой кислоты образуются Пг и лейкотриены, обладающие многими регуляторными эффектами.

Белки

Обмен белков характеризуется преобладанием протеолиза над процессами протеосинтеза.

Главные причины

      Прямое патогенное действие флогогенного агента, в том числе фермен­тативный протеолиз.

      Массированное выделение из повреждённых паренхиматозных и стромальных клеток, а также из лейкоцитов протеолитических ферментов. Их активность значительна, так как каталитический оптимум большин­ства протеаз находится в кислом диапазоне рН (в очаге воспаления — метаболический ацидоз).

      Активация свободнорадикальных и перекисных реакций, сопровождаю­щихся деструкцией ЛП и высвобождением из них белковых соедине­ний, которые разрушаются и/или денатурируются.

Проявления

      Активация процессов протеолиза и накопление продуктов протеолиза.

      Торможение реакций протеосинтеза.

      Денатурация молекул белка (образование аутоантигенов).

Последствия

В очаге воспаления вследствие интенсификации реакций протеолиза и де­натурации белков развиваются следующие процессы (рис.5)

Рис.5. Изменения метаболизма белков в очаге воспаления

      Деструкция мембран клеток, повреждённых флогогенным фактором.

      Разрушение белковых структур и клеток флогогенного агента, когда им являются микроорганизмы, одно- и многоклеточные паразиты, а также белоксодержащие факторы (вирусы, АТ, комплексы АГ—АТ, токсины и другие соединения).

      Активация иммунных (в том числе иммунопатологических) реакций в связи с денатурацией белков как собственных погибших клеток, так и флогогенного агента. Включение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета обеспечивает обнаружение, деструкцию и элиминацию антигенно-чужеродных структур.

      Продукты протеолиза служат субстратом синтеза новых клеточных ком­понентов взамен повреждённых.

Ионы и вода

Для ионов и воды характерны трансмембранный дисбаланс ионов, увеличение внутриклеточного содержания Na+ и Са2+ и внеклеточного содержания К+ и Мg2+, гипергидратация клеток и отёк ткани в очаге воспаления.

Главные причины

      Прямое повреждающее действие флогогенного агента на мембраны клеток.

      Нарушения энергетического обеспечения селективного переноса катионов.

      Расстройства работы ионообменных механизмов (Н+,Са2+, Na+-Са2+, К+).

      Снижение кинетической активности катионзависимых мембранных АТФаз.

      Нарушения физико-химического состояния и микроструктуры клеточ­ных мембран. Последнее проявляется:

1.      фазным увеличением или снижением степени «жёсткости», а следовательно, и проницаемости мембран для ионов;

2.      дефектами цитоскелета (микрофиламенты, микротрубочки, промежуточные нити, связанные со структурными элементами клеточных мембран);

3.      образованием микроразрывов (микробрешей, простейших транспортных ка­налов) в плазмолемме и мембранах клеточных органелл.

В совокупности эти изменения сопровождаются потерей клеткой К+, Мg2+, ряда микроэлементов и увеличением их концентрации на внешней поверхности клеточной мембраны. Одновременно с этим повышается внутриклеточное со­держание Na+ и Са2+, а также воды.

Проявления

      Нарушения распределения ионов по обе стороны плазмолеммы. При этом происходит потеря клеткой К+, Мg2+, микроэлементов и накопле­ние их в межклеточной жидкости. В клетку же поступают Na+, Са2+ и некоторые другие ионы.

      Нарушения соотношения между отдельными ионами как в клетке, так и вне клетки в результате расстройства механизмов трансмембранного переноса ионов.

      Гипергидратация ткани в очаге воспаления в связи с высокой гидро-фильностью накапливающихся в нём Na+ и Са2+, а также продуктов гидролиза органических соединений.

      Высвобождение дополнительного количества катионов (К+, Na+, Са2+, железа, цинка) при гидролизе солей, распаде гликогена, белков и дру­гих органических соединений, а также клеточных мембран.

      Выход большого количества Са2+ из повреждённых внутриклеточных депо (например, митохондрий и цистерн эндоплазматической сети и митохондрий).

Последствия

      Значительное увеличение осмотического давления внутри клеток, набуха­ние клеток и их органелл, перерастяжение и разрыв мембран и в конце концов — гибель клеток.

      Расстройства формирования МП и ПД, стойкая деполяризация мембран возбудимых клеток (в особенности кардиомиоцитов), сочетающаяся со снижением их функций и болевой чувствительности в центре очага воспа­ления (в зоне первичной альтерации). По периферии воспалённой ткани (в зоне вторичной альтерации), как правило, регистрируются более или менее сниженный уровень деполяризации мембран, повышенная возбуди­мость клеток и высокая болевая чувствительность.

Названные выше механизмы дисбаланса ионов и воды действуют не только на клетки организма, но и на флогогенный фактор, что может привести к его повреждению.

Расстройства обмена веществ сопровождаются существенными и закономер­ными физико-химическими сдвигами в очаге воспаления.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Основные физико-химические изменения в очаге воспаления перечислены на рис.6.

23

Рис.6. Физико-химические изменения в очаге воспаления.

Ацидоз

Воспалительная реакция характеризуется увеличением [Н+] и, соответственно, снижением рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза.

Причина

Причина метаболического ацидоза — накопление в очаге воспаления из­бытка недоокисленных соединений.

Механизмы развития метаболического ацидоза

      Образование большого количества «кислых» продуктов изменённого метаболизма вследствие:

1.      активации гликолиза, что сопровождается накоплением избытка молочной и пировиноградной кислот;

2.      усиления протеолиза и липолиза с накоплением аминокислот, ВЖК и КТ.

      Нарушение оттока из очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления.

      Истощение щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и др.) клеток и межклеточной жидкости, которые на началь­ном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.

Особенности изменения [Н+] в очаге воспаления

      Чем острее протекает воспаление, тем более выражен ацидоз: из ком­пенсированного он быстро трансформируется в некомпенсированный.

      Как правило, [Н+] наибольшая в зоне первичной альтерации, она мень­ше в прилегающей к ней зоне вторичной альтерации и постепенно сни­жается по направлению к неповреждённой ткани.

      В отдельных участках интенсивной деструкции и аутолиза тканей, где накапливаются восстановленные органические и неорганические соеди­нения, продукты промежуточного белкового распада (аммиак и его про­изводные), может развиваться более или менее выраженный преходя­щий алкалоз. Однако в целом для очага воспаления характерен ацидоз.

Последствия ацидоза

Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рис.7.

Рис.7. Эффекты ацидоза в очаге воспаления.

      Повышение проницаемости клеточных мембран, в том числе плазмо­леммы и лизосом, приводит к выходу гидролаз в цитозоль и межклеточ­ное вещество.

      Активация лизосомальных ферментов сопровождается усилением дест­рукции клеточных и неклеточных структур в очаге воспаления.

      Повышение проницаемости стенок сосудов за счёт усиления нефермен­тного и ферментного гидролиза компонентов межклеточного матрикса, включая базальные мембраны.

      Формирование ощущения боли в очаге воспаления в связи с раздраже­нием и повреждением чувствительных нервных окончаний в условиях избытка Н+.

      Усиление гидролиза солей и органических соединений ведёт к повыше­нию осмотического и онкотического давления, изменяет коллоидное состояние цитозоля.

      Изменения чувствительности рецепторных структур клеток (в том числе стенок микрососудов) к регуляторным факторам (гормонам, нейромеди-аторам, другим БАВ) сопровождаются нарушениями регуляции тонуса сосудистой стенки. Так, на стадии альтерации в очаге воспаления, как правило, снижается чувствительность рецепторов к адреномиметикам (в ча­стности, к норадреналину) и повышается к холиномиметическим агентам.

Гиперосмия

В очаге воспаления в большей или меньшей мере повышается осмотическое давление.

Причины

      Повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромоле­кул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и др.).

      Усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержа­щих неорганические вещества.

      Поступление осмотически активных соединений из повреждённых и разрушенных клеток.

Последствия

      Гипергидратация очага воспаления.

      Повышение проницаемости сосудистых стенок.

      Стимуляция эмиграции лейкоцитов.

      Изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения в очаге воспаления.

      Формирование чувства боли.

Гиперонкия

Увеличение онкотического давления в воспалённой ткани — закономерный феномен.

Причины

      Увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилени­ем ферментативного и неферментного гидролиза пептидов.

      Повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействии с ионами.

      Выход белков (в основном альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.

Последствия

      Основное: развитие отёка в очаге воспаления. Заряд и электрические потенциалы

      Альтерация тканей при воспалении ведёт к нарушениям электрофизиологи­ческих процессов в клетках: изменению (как правило, снижению) поверхност­ного их заряда, а также к расстройствам электрогенеза в возбудимых клетках.

Причины

      Повреждение клеточных мембран.

      Нарушение энергообеспечения трансмембранного переноса ионов.

      Нарушения ионного баланса во внеклеточной жидкости.

Последствия

      Изменение порога возбудимости клеток.

      Колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов, гор­монов, нейромедиаторов и др.).

      Потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза

      Стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины отри­цательного поверхностного их заряда, нейтрализацией его или даже пе­резарядкой (у повреждённых и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком на ней К+, Н+ и других катионов).

Поверхностное натяжение биомембран

Уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран характерно для очага воспаления.

Основная причина

Значительное увеличение концентрации в очаге воспаления поверхностно-активных веществ (фосфолипидов, ВЖК, К+, Са2+ и некоторых других).

Последствия

      Облегчение подвижности клетки, поскольку уменьшение поверхност­ного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий.

      Потенцирование адгезии клеток при фагоцитозе.

      Облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при реализации реакций иммунитета или аллергии.

Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещества

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества выяв­ляются уже на начальном этапе воспаления.

Причины

Избыток Н+, К+, Na+, жирных кислот, пептидов, аминокислот, других метаболитов и БАВ — наряду с изменением степени гидратации цитоп­лазмы — приводит к облегчению переходов «гель- золь». В наиболь­шей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.

Основные механизмы

      Изменение степени полимеризации макромолекул (гликозаминоглика-нов, белков, протеогликанов и др.).

      Фазовые переходы микрофиламентов

1.      Переход цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей актина упорядоченной структуры (актиновая решётка). Такая структура фор­мируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Са2+.

2.      При увеличении в цитозоле содержания Са2+ процесс формирования актиновой решётки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.

Последствия

Потенцирование миграции фагоцитов из сосудов в очаг воспаления и да­лее — к объекту фагоцитоза.

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев воспа­ления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, фор­мирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ нередко именуют как «пусковые факторы», «организато­ры», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ - БАВ,

      образующиеся при воспалении,

      обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов,

      формирование его местных и общих признаков.

Все медиаторы воспаления или их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее их подразделяют на клеточные и плазменные (рис.8).

Рис.8. Виды медиаторов воспаления.

29

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активи­рованном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синте­зировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточ­ную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различ­ных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Чёткую границу между клеточными и плазменными медиаторами воспале­ния удаётся провести далеко не всегда.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

К клеточным медиаторам воспаления (рис.9) относят биогенные амины, нейромедиаторы, нейропептиды, цитокины, множество секретируемых лейко­цитами агентов — лейкокины, а также оксид азота, производные ВЖК и липи­дов (липидные медиаторы), нуклеотиды и нуклеозиды.

Рис.9. Основные классы клеточных медиаторов воспаления.

Биогенные амины

Из биогенных аминов к медиаторам воспаления относят гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.

Гистамин

Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клет­ки. Действие гистамина опосредуют Н^ и Н2-рецепторы на клетках-мишенях.

Н1-рецепторы активируют малые дозы гистамина. Эффекты их активации: ощущения боли, жжения, зуда, напряжения.

Н2-рецепторы активируются гастамином в высокой концентрации. Эффекты их возбуждения: изменения синтеза Пг, потенцирование образова­ния циклических нуклеотидов, повышение проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (особенно венул), активация миграции макро­фагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращение ГМК.

Промежуточные дозы гистамина активируют оба вида рецепторов. Это сопровождается значительным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности тканей, в том числе болевой.

Серотонин

Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейро­ны, энтероэндокринные клетки. В очаге воспаления серотонин повы­шает проницаемость стенок микрососудов, активирует сокращение ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), приводит к формированию чувства боли, активирует процессы тромбообразования.

Адреналин и норадреналин

Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются в основном ре­зультатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты — в отличие от адреналина — сравнительно мало выражены).

ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ

Нейропептиды

Из нейропептидов при развитии воспалении важную роль выполняет вещество Р.

Цитокины

Цитокины играют важную роль в защитном ответе организма (в том числе иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней. К ци-токинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опу­холи, колониестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса — «цитокин», устаревшие наименования подклассов: «лимфокины» и «монокины».

Интерлейкины

ИЛ — вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством кле­ток (в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1—4, 6 и 8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

Эффекты

      Хемотаксис лейкоцитов.

      Активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза.

      Стимуляция синтеза Пг клетками эндотелия.

      Активация адгезивной способности эндотелиоцитов.

      Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток.

      Потенцирование микротромбообразования.

      Развитие лихорадки.

Интерфероны

ИФН — гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имею­щие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регу­лируют иммунные и аллергические процессы.

Хемокины

Хемокины — низкомолекулярные секреторные пептиды, в первую оче­редь регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза, иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключи­тельно велико.

Лейкокины

Лейкокины — общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам и цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относятся белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин и некоторые другие выделямые разными лейкоцитами химичес­кие вещества, имеющие значение для патогенеза воспаления.

Белки острой фазы

Белки острой фазы и компонент комплемента СЗ (субстрат в реакции активации комплемента — важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление СЗ его конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством сти­мулировать выход гранулоцитов из костного мозга.

Катионные белки

Катионные белки образуются в гранулоцитах (главным образом в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. Катионные белки несут на поверхнос­ти белковой мицеллы значительный положительный заряд (отсюда их название — «катионные белки»).

Эффекты

      Высокая неспецифическая бактерицидная активность. Благодаря положитель­ному заряду катионные белки легко контактируют с отрицательно заряжен­ной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные про­цессы, в связи с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, по­вышается её проницаемость, резистентность микроба резко снижается. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кис­лорода, свободных радикалов микробная клетка быстро лизируется.

      Повышение проницаемости стенок микрососудов (катионные белки действуют как сигнал для выброса гистамина).

      Стимуляция эмиграции лейкоцитов.

      Стимуляция контакта нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.

Фибронектины

Фибронектины синтезируются многими клетками, в том числе мононук-леарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками.

Эффекты

      Опсонизация объектов фагоцитоза.

      Фиксация объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов.

      Продукты гидролиза фибронектинов обладают высокой хемотаксической ак­тивностью.

Ферменты

В очаге воспаления обнаруживаются ферменты всех основных групп (гидрола­зы, трансферазы, лиазы, синтетазы, оксидоредуктазы и др.). Эти ферменты участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосуди­стых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации.

Источники ферментов

      Эндогенные: высвобождение ферментов из собственных клеток повреж­дённой ткани и лейкоцитов организма.

      Экзогенные: ферменты микроорганизмов, грибов, паразитов, клеток трансплантата, т.е. генетически чужеродные клеточные агенты.

Биологическая роль ферментов в очаге воспаления

      Регуляторы метаболизма (киназы, дегидрогеназы, АТФ-азы, ДНК-полимеразы и др.).

      «Генераторы» медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, СЗ-конвертаза, гистидиндекарбоксилаза, тирозингидроксилаза).

      Регуляторы проницаемости клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы, лизоцим).

      Инициаторы повышения проницаемости стенок сосудов микроцирку-ляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа).

      «Санитары», обеспечивающие разрушение собственных (погибших и повреждённых), а также чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухо­лей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путём экзо- или эндоцитоза (фагоцитоза).

      «Строители», участвующие в реакциях синтеза органических соедине­ний, клеточных и неклеточных структур (РНК- и ДНК-синтетазы, ли-газы, гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК, аминоацилсинтетазы и др.).

Оксид азота

Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) — важный медиатор воспаления.

ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты — простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо-и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (РАF) — наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов — липопероксиды.

Арахидоновая и линолевая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути (рис.10).

Рис.10. Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов.

Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути.

Циклооксигеназы

      На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид Н2 (ПгН2), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды.

      Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза, постоянно экспрес-сируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах.

      Циклооксигеназа 2 — индуцибельный фермент, экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины.

Простагландины

Основные источники Пг в очаге воспаления: тромбоциты, активирован­ные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.

Эффекты. Пг участвуют в формировании всех компонентов и многих про­явлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на:

      тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул);

      адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (поэтому важна роль Пг в регуляции кровоснабжения тканей при воспале­нии, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза);

      образование других медиаторов воспаления;

      состояние системы гемостаза;

      проницаемость стенок микроциркуляторного русла;

      развитие лихорадки.

Пг весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежут­ка времени, разные Пг оказывают различные эффекты и быстро инак-тивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию.

     Такой различный эффект разных Пг позволил выделить Пг группы циклопентенонов, образующихся только под влиянием циклоок­сигеназы 2; циклопентеноновые Пг подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран.

     В то же время Пг, образующиеся под влиянием и цикло­оксигеназы 1, и циклооксигеназы 2, оказывают выраженный эффект на раз­витие воспалительной реакции.

Лейкотриены

Лейкотриены — продукты липооксигеназного превращения арахидоно­вой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере — в других клетках.

Эффекты

      Спазмогенное действие (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишеч­ника) не вызывает тахифилаксии, в связи с чем длительность эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии.

      Положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам.

      Повышение проницаемости мембран.

Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов

Альтерация тканей флогогенным агентом и факторами последующих из­менений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций — липидные радикалы, перекиси и гидропере­киси липидов, альдегиды, шиффовы основания и др. — обладают выра­женными патогенными свойствами.

Эффекты. Продукты свободнорадикального перекисного окисления ли­пидов (СПОЛ) дают следующие эффекты:

      повреждают непосредственно, а также участвуют в реакциях деструкции фло­гогенного агента;

      изменяют физико-химическое состояние мембран клеток тканей и лейкоци­тов, находящихся в очаге воспаления;

      модифицируют активность клеточных и внеклеточных ферментов.

Умеренное усиление СПОЛ вызывает:

     обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов;

     увеличение каталитической активности ферментов, что способствует интен­сификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.

Чрезмерная интенсификация СПОЛ и липопероксидных процессов обус­ловливает:

      образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и мик­роразрывов;

      повреждение мембранных рецепторных структур;

      подавление ферментативных реакций.

В совокупности эти изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.

Нуклеотиды и нуклеозиды

Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью, не­которые их них принимают непосредственное участие в развитии воспалитель­ной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления относятся АТФ, АДФ и аденозин.

АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» и тем самым функции кле­ток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сосудов, изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока.

АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элемен­тов крови. Это вызывает тромбообразование, формирование сладжа, нару­шение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

      Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия.

      Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического, венозно-за-стойного, истинного).

Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудо­расширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гипе­ремии.

ПЛАЗМЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

К плазменным медиаторам воспаления относятся кинины, факторы системы комплемента и факторы гемостаза (рис.11).

43

Рис. 11. Основные классы плазменных медиаторов воспаления.

Кинины

Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свой­ствен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кини-новую систему (рис.12).

Рис.12. Компоненты кининовой системы.

43

Кининогены — субстраты, из которых образуются кинины, — синтезиру­ются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при учас­тии которых образуются кинины.

Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов.

Кинины (к ним относятся многие вещества; при развитии воспаления наи­большее значение имеют брадикинин и каллидин).

Каллидин — декапептид, образуется главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз калли­дин превращается в брадикинин.

Брадикинин — нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плаз­менных калликреинов.

Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины (карбокси-пептидазы).

В норме в плазме крови и тканях определяется небольшое количество кини-нов, но при действии флогогенного фактора и развитии последующих вто­ричных изменений в очаге воспаления появляется большое количество аген­тов, активирующих образование кининов: избыток Н+, катехоламины, ка-тепсины, фактор Хагемана и многие другие.

Эффекты кининов

     Повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10—15 раз активнее гистамина).

     Потенцирование развития отёка и микрогеморрагий.

     Расширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на ГМК. Этот эффект, в свою очередь, способствует развитию артери­альной гиперемии.

     Стимуляция миграции фагоцитов в очаг воспаления.

Факторы системы комплемента

При воспалении факторы системы комплемента играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, повреж­дённых и погибших клеток тканей.

Происхождение в очаге воспаления

     Факторы системы комплемента синтезируются преимущественно клет­ками печени, а также костного мозга и селезёнки и поступают в очаг воспаления с кровью.

     Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется мест-но — мононуклеарными фагоцитами, находящимися в воспалённой ткани.

     Лейкоциты продуцируют компоненты комплемента С1-С9.

Эффекты

      Активация хемотаксиса.

      Потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза.

      Цитолитические эффекты.

      Бактерицидные эффекты.

      Регуляция образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности Т- и В-лимфоцитов.

Факторы гемостаза

Факторы системы гемостаза можно подразделить на три группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические.

Причины активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления:

      Повреждение флогогенным агентом и вторичными факторами альтера­ции тканевых клеток.

      Повреждение эндотелия.

Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитичес­кие факторы.

Последствия активации

      Образование тромбов.

      Нарушения кровообращения в очаге воспаления — ишемия, венозная гиперемия и стаз.

ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИЙ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изменения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических параметров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения. Этот при­знак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший его как finctio laessa — потеря, нарушение функции. Проявления finctio laessa представлены на рис.13.

Расстройства как специфических, так и неспецифических функций клеток, органов и тканей нередко приводят к расстройствам жизнедеятельности орга­низма в целом.

43

Рис.13. Изменения функций органов и тканей при воспалении.

Таким образом, альтерация как инициальный этап и компонент воспалительного процесса характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов БАВ, отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления.

Указанные изменения:

      с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направ­ленных на локализацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента,

      с другой стороны, являются базой развития других компонентов воспале­ния — сосудистых реакций, экссудации жидкости, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации повреждённой ткани.

Сосудистые реакции

Компонент воспаления «сосудистые реакции и изменения крово- и лимфооб­ращения» является результатом альтерации ткани. Понятие «сосудистые реак­ции» подразумевает изменения тонуса стенок сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости сосудистых стенок для клеток и жид­кой части крови (рис.14).

Рис.14. Сосудистые реакции, изменение крово- и лимфообращения как компонент воспаления.

При воспалении на разных стадиях сосудистых реакций происходят следую­щие важные и последовательные процессы.

     Повышение тонуса стенок артериол и прекапилляров, сопровождающееся уменьшением их просвета и развитием ишемии.

     Снижение тонуса стенок артериол, сочетающееся с увеличением их про­света, развитием артериальной гиперемии, усилением лимфообразования и лимфооттока.

     Уменьшение просвета венул и лимфатических сосудов, нарушение оттока крови и лимфы по ним с развитием венозной гиперемии и застоя лимфы.

     Изменение тонуса стенок артериол, венул, пре- и посткапилляров, лимфатических сосудов, сочетающееся с увеличением ад­гезии, агрегации и агглютинации форменных элементов крови, её сгуще­нием и развитием стаза.

Закономерный характер течения воспаления в значительной мере определяет­ся именно стереотипной сменой тонуса стенок и просвета микрососудов, а также крово- и лимфотока в них. Сосудистые реакции подразделяют на после­довательно развивающиеся в данном участке воспаления стадии ишемии, ве­нозной гиперемии, артериальной гиперемии и стаза.

ИШЕМИЯ

При воздействии на ткань флогогенного агента, как правило, развивается крат­ковременное (на несколько секунд) повышение тонуса ГМК стенок артериол и прекапилляров, т.е. локальная вазоконстрикция. Эта первая стадия сосудистых реакций в виде местной вазоконстрикции приводит к нарушению кровотока — ишемии.

Причины

Причина вазоконстрикции — высвобождение под влиянием альтерирующего фактора БАВ с сосудосуживающим эффектом: катехоламинов, тромбоксана А2, Пг, лейкотриенов. Преходящий характер вазоконстрикции и ишемии объясня­ется быстрой инактивацией катехоламинов ферментами (главным образом мо-ноаминоксидазой), разрушением Пг и лейкотриенов в реакциях окисления.

Значение

Значение ишемии состоит в локализации повреждающего влияния флогоген­ного агента и в препятствии его распространению за пределы очага непосред­ственного контакта с тканью. Проницаемость стенок микрососудов на этом этапе сосудистых реакций ещё не увеличена.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРЕМИЯ

Вторая стадия сосудистых реакций в виде расширения просвета артериол и прекапилляров приводит к артериальной гиперемии — увеличению притока артериальной крови и кровенаполнения ткани.

Механизмы

Из механизмов, приводящих к развитию артериальной гиперемии, важное зна­чение имеют нейрогенный, гуморальный и миопаралитический.

Нейрогенный механизм

Нейрогенный механизм (холинергический по своему существу) развития артериальной гиперемии характеризуется:

      увеличением высвобождения парасимпатическими нервными окончаниями ацетилхолина;

      повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину, что, как правило, наблюдается в условиях избытка внеклеточного содержания К+ и Н+ (характерно для очага воспаления).

Гуморальный механизм

Гуморальный компонент механизма развития артериальной гиперемии заключается в местном увеличении образования медиаторов с сосудо­расширяющим действием: кининов, ПгЕ, Пг1, аденозина, оксида азота, гистамина.

Миопаралитический механизм заключается в уменьшении базального тонуса артериол.

Пролонгированный характер артериальной гиперемии, нередко наблюдающийся при воспалении, обусловлен избыточным синтезом указанных веществ, повы­шением чувствительности тканей в очаге воспаления к ним, замедленной инак­тивацией БАВ при воспалении, снижением базального тонуса артериол (так называемый миопаралитический эффект).

Значение и последствия

При артериальной гиперемии к тканям увеличивается приток кислорода, суб­стратов метаболизма и в связи с этим возрастает фильтрационное давление. Последнее в регионе артериальной гиперемии ведёт к некоторому повышению объёма межклеточной жидкости с низким содержанием белка (транссудата). Одновременно происходят активация обмена веществ и синтеза новых клеточ­ных и неклеточных структур взамен повреждённых или погибших.

В то же время чрезмерная и/или затянувшаяся артериальная гиперемия может создать условия для оттока из очага воспаления токсичных соединений, мик­роорганизмов, БАВ и попаданию их в общий кровоток. Длительное расшире­ние артериол и прекапилляров может сочетаться также с постепенно нараста­ющим повышением проницаемости стенок микрососудов под влиянием меди­аторов воспаления, образующихся в очаге воспаления. Жидкость и содержащиеся в ней белки из просвета микрососудов выходят во внесосудистое простран­ство — начинает образовываться экссудат.

ВЕНОЗНАЯ ГИПЕРЕМИЯ

Параллельно с вышеуказанными изменениями, как правило, появляются при­знаки венозной гиперемии в виде увеличения просвета посткапилляров и ве­нул и замедления в них тока крови.

Предстаз

Через некоторое время появляются периодические маятникообразные движе­ния крови «вперёд ↔ назад». Это является признаком перехода венозной гипе­ремии в состояние, предшествующее стазу (предстаз). Причина маятникообразного движения крови: в очаге воспаления возникает механическое препят­ствие оттоку крови по посткапиллярам, венулам и венам. Препятствие создают возникающие при замедлении тока крови и гемоконцентрации агрегаты фор­менных элементов крови в просвете сосуда и пристеночные микротромбы. Таким образом, во время систолы кровь движется от артериол к венулам, а во время диастолы — от венул к артериолам.

Причины венозной гиперемии и предстаза

Известны следующие основные причины венозной гиперемии и предстаза.

     Сдавление венул экссудатом.

     Сужение просвета венул микротромбами, агрегатами форменных элемен­тов крови, набухшими клетками эндотелия.

     Снижение тонуса стенок венул в результате уменьшения возбудимости их нервно-мышечных элементов, а также повреждения их волокнистых струк­тур и межклеточного вещества под действием флогогенного фактора, из­бытка медиаторов воспаления, в том числе ферментов (эластаз, коллаге-наз, других гидролаз).

     Сгущение крови, повышение её вязкости и понижение в связи с этим теку­чести, что определяется повышенным выходом плазмы крови в ткань при экссудации.

     Скопление большого количества лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул (феномен краевого стояния лейкоцитов).

СТАЗ

Четвёртая стадия сосудистых реакций — стаз — характеризуется дискоордини-рованным изменением тонуса стенок микрососудов и как следствие — прекра­щением тока крови и лимфы в очаге воспаления. Длительный стаз ведёт к развитию дистрофических изменений в ткани и гибели отдельных её участков.

Значение и последствия венозной гиперемии и стаза

Значение венозной гиперемии и стаза в очаге воспаления состоит в изоляции очага повреждения (благодаря препятствию оттоку крови и лимфы из него и тем самым содержащихся в них микробов, токсинов, продуктов метаболизма, ионов, БАВ и других агентов, способных повредить другие ткани и органы организма).

При венозной гиперемии и стазе происходят дальнейшие расстройства специ­фической и неспецифической функций тканей, дистрофические и структур­ные изменения в них вплоть до некроза.

Повышение проницаемости стенок микрососудов способствует образованию экссудата.

Экссудация плазмы и выход форменных элементов крови

Артериальная и венозная гиперемия, стаз и повышение проницаемости стенок микрососудов в очаге воспаления сопровождаются выходом плазмы, а также форменных элементов крови из микрососудов в ткани и/или полости тела с образованием экссудата (рис.15).

Рис. 15. Формирование экссудата в очаге

ЭКССУДАЦИЯ

Процесс экссудации начинается вскоре после действия повреждающего факто­ра на ткань и продолжается до начала репаративных реакций в очаге воспаления.

ЭКССУДАТ -

      жидкость,выходящая из микрососудов,

      содержащая большое количество белка и, как правило, форменные элементы крови.

      Накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении.

Причины экссудации

Основная причина экссудации — увеличение проницаемости стенок микросо­судов вследствие множества процессов, повреждающих их стенку и перечис­ленных на рис.16

46

Рис.16. Причины повышения проницаемости стенок микрососудов при остром вос­палении.

Среди процессов, повреждающих стенку сосуда в очаге воспаления, доминиру­ют нижеперечисленные

      Усиление неферментного гидролиза компонентов базальной мембраны микрососудов в условиях ацидоза.

      Повреждение клеток эндотелия и базальной мембраны стенок микрососудов:

1.            факторами лейкоцитов (гидролитические ферменты лизосом, активные формы кислорода, пероксинитрит азота);

2.            внеклеточными агентами очага воспаления (гидроперекиси липидов, токсины микробов, токсичные метаболиты повреждённых и/или погиб­ших клеток, мембраноатакующий комплекс системы комплемента).

      Перерастяжение и в связи с этим истончение стенки сосудов (особенно венул) вследствие их полнокровия.

      Сокращение актиновых нитей и их разрушение, а также разрушение других элементов цитоскелета эндотелиоцитов с их округлением и появлением между ними промежутков, в норме отсутствующих.

      Активация механизма трансэндотелиального переноса жидкости («транс-цитоза») из просвета микрососуда в интерстиций, что осуществляется пу­тём пиноцитоза с последующим экзоцитозом пиноцитозных пузырьков.

Факторы потенциации

Существует группа факторов, потенцирующих образование экссудата

      Увеличение перфузионного давления (усиливает фильтрацию жидкости через сосудистую стенку).

      Возрастание площади экссудации (в результате растяжения стенок микро­сосудов).

      Повышение проницаемости базальной мембраны сосудов (под влиянием медиаторов воспаления).

      Увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления.

      Усиление трансцитоза.

      Снижение эффективности резорбции жидкости в посткапиллярном отделе сосудов микроциркуляторного русла.

Виды экссудата

         В зависимости от наличия в экссудате клеток и их типа, а также от химическо­го состава экссудата различают фибринозный, серозный, геморрагический, гнойный, гнилостный и смешанные виды экссудатов.

Фибринозный экссудат содержит большое количество фибриногена и фиб­рина.

Серозный экссудат состоит из полупрозрачной жидкости, богатой белком (до 2—3%), и немногочисленных клеток, в том числе форменных элемен­тов крови.

Геморрагический экссудат содержит большое количество белка и эритроци­тов, а также другие форменные элементы крови.

Гнойный экссудат — мутная густая жидкость, содержащая до 6—8% белка и большое количество различных форм лейкоцитов, микроорганизмов, по­гибших клеток повреждённой ткани.

Гнилостный экссудат. Любой вид экссудата может приобрести гнилостный (ихорозный) характер при внедрении в очаг воспаления гнилостной мик­рофлоры (анаэробы).

Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (напри­мер, серозно-фибринозный, гнойно-фибринозный, гнойно-геморрагичес­кий и др.).

Состав и диагностическое значение экссудата

Клеточный и химический состав экссудата имеет определённое диагностичес­кое значение и зависит от причины воспаления, ткани, в который развивается воспаление, реактивности организма и ряда других факторов. Примеры:

      при воспалении инфекционно-аллергической природы в экссудате обнару­живается большое количество лимфо- и моноцитов, а также высокий уро­вень глобулинов;

      при воспалении, вызванном паразитами, в экссудате доминируют эозинофилы и содержится много глобулинов;

      при остром воспалении, причиной которого являются микробы, в экссуда­те обнаруживается большое количество нейтрофилов и альбуминов.

Значение экссудации

В очаге воспаления процесс экссудации имеет двоякое биологическое значе­ние: адаптивное и патогенное (рис.17).

52

Рис.17. Значение процесса экссудации в очаге воспаления.

      Адаптивное значение экссудации и экссудата.

1.      Транспорт с жидкой частью крови в ткань плазменных медиаторов вос­паления: кининов, факторов комплемента и факторов системы гемостаза.

2.      Доставка в очаг воспаления Ig, а также других агентов, способствующих альтерации или уничтожению микроорганизмов, повреждённых клеток и неклеточных структур тканей.

3.      Удаление из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и ток­синов. Благодаря экссудации в очаг воспаления из циркулирующей крови выводятся токсические вещества. В этом заключается своеобразная «дре­нажная» роль экссудации.

4.      Задержка и/или «фиксация» в очаге воспаления флогогенного фактора и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань. В данном случае экссудат является своего рода «могильником» для причинного фактора воспаления.

      Патогенное значение экссудации и экссудата.

1.      Сдавление органов и тканей, а также смещение их от физиологического положения.

2.      Излияние экссудата (в том числе гнойного и/или содержащего патоген­ные микробы, в полости тела или в сосуды при «расплавлении» их стенок).

3.      Формирование абсцесса или развитие флегмоны.

Изменения, характерные для альтерации, а также развитие сосудистых реак­ций приводят к эмиграции лейкоцитов и других форменных элементов крови за пределы микрососудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в развитии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.

ЭМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Спустя 1—2 ч после воздействия на ткань флогогенного фактора в очаге остро­го воспаления обнаруживается большое число вышедших (эмигрировавших) из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а позднее — че­рез 15—20 ч и более — моноцитов, а затем и лимфоцитов. Эмиграция лейкоци­тов — активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство.

Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента С5а, фактор 4 тром­боцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и другие .

Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лей­коцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в том числе хемокинез).

Краевое стояние

На стадии краевого стояния (маргинации) условно выделено четыре последо­вательных этапа (рис.18).

54

Рис.18. Этапы стадии краевого стояния лейкоцитов и факторы, стимулирующие краевое стояние.

1.      Выход лейкоцитов из осевого цилиндра кровяного потока и приближение к стенке микрососуда, обращенной в сторону очага воспаления.

Причины: высокая концентрация хемотаксинов (а также других агентов, в том числе токсических) у стенки микрососуда, расположенного в оча­ге воспаления; замедление тока крови, особенно в венулах.

2.      Медленное движение лейкоцитов вдоль стенки микрососуда по поверхно-
сти клеток эндотелия («качение», rolling— роллинг).

Причины: высокое содержание медиаторов воспаления (включая хемо­таксины) в очаге воспаления и выделение селектинов клетками эндоте­лия и тромбоцитами.

3.      Активация лейкоцитов и секреция из них разнообразных соединений, среди которых особое значение имеют молекулы межклеточной адгезии — селектины. Селектины экспрессируются на поверхности клеток уже через 10—15 мин после их стимуляции.

Причина экспрессии: эффекты клеточных и плазменных медиаторов вос­паления.

4.      Обратимая («мягкая») адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов.

Причина: опосредованное селектинами взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов.

Адгезия и выход лейкоцитов

Этапы устойчивой («плотной») адгезии (1) и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда (2) представлены на рис.19.

Плотная адгезия лейкоцитов

Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию: экспрессия на поверх­ности лейкоцитов молекул LFA1, МАС-1, VLA-4, других интегринов и их

56

Рис.19. Этапы стадии устойчивой адгезии и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда; факторы, стимулирующие адгезию.

взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA-1/IСАМ-1 обеспе­чивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создаёт условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).

Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда

      Существенные препятствия на пути лейкоцитов: пласт клеток эндотелия, межклеточный матрикс стенки сосудов и особенно базальная мембрана эндотелия.

1.            При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаимодействие молекул LFА-1, МАС-1, VLA-4 и других интегринов с молекулами адгезии IСАМ-1, VСАМ-1.

2.            Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов су­щественно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гид­ролитических ферментов (например, коллагеназ и эластаз). Это обеспе­чивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны.

      Различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, лим­фоциты) используют в ходе экстравазации разный спектр молекул адгезии.

      Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспа­ления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия состав­ляет около 3—6 мин.

      При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань оча­га воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто на­блюдается при развитии инфекции со значительной интоксикацией организма (при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами.

Направленная миграция лейкоцитов

За пределами стенки микрососуда начинается направленное движение лейко­цитов к зоне поражения — таксис. Ведущие факторы, определяющие хемо- и электротаксис лейкоцитов, перечислены на рис.20.

58

59

Рис.20. Факторы, обеспечивающие направленное движение лейкоцитов к объекту фагоцитоза.

Факторы хемотаксиса подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Электротаксис

Электротаксис — движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отрицательный заряд) по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапливаются положительно заряженные частицы — так называе­мые электротаксины): Н+, Са2+, К+, Мg2+, мицеллы белка и дру­гие органические соединения, повреждённые и погибшие клетки, фор­мирующие положительный заряд — «катод».

Механизмы таксиса

      Скопление хеморецепторов (кэппинг) на стороне лейкоцита, обращенной к региону наибольшей концентрации хемотаксинов (хемоаттрактантов). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвостовой — ведомым.

      Изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита: переход из состо­яния геля в состояние золя.

      Снижение поверхностного натяжения на обращенной в сторону очага вос­паления области мигрирующего лейкоцита («головной» полюс), что стиму­лирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец. Это происходит под действием ряда агентов, накапливающихся при воспале­нии. Поверхностное натяжение снижается под влиянием ВЖК, катионных белков и внеклеточных катионов.

      Сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и перестройка других структур цитоскелета лейкоцитов.

      Выталкивание цитозоля к головному концу и движение лейкоцита в очаг воспаления.

59

      Движению лейкоцита в очаг воспаления способствует ток жидкой части крови из просвета микрососудов через их стенки в интерстиций (по гради­енту фильтрационного, осмотического и онкотического давления).

Значение эмиграции лейкоцитов

Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления отражено на рис.21.

      Реализация лейкоцитами защитных функций (по обнаружению, поглоще­нию и деструкции флогогенного агента, собственных повреждённых или погибших клеток).

      Синтез и выделение БАВ — медиаторов воспаления, участвующих в разви­тии процессов альтерации, экссудации жидкости, выхода форменных эле­ментов крови, а также репаративных реакций.

      Поглощение и трансформация антигенных структур — процессинг.

      Передача информации об Аг клеткам иммунной системы (презентация Аг лимфоцитам), что сопровождается развитием иммунных (в том числе им­мунопатологических) реакций.

59

Рис.21. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Позднее значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспаления, подвергается дистрофическим изменениям и превращается в «гнойные тельца» или подвергается апоптозу. Часть лейкоцитов, выполнив свои функции, воз­вращается в сосудистое русло и циркулирует в крови.

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз — обязательный и существенный компонент воспаления — слож­ная биологическая реакция, заключающаяся в эндоцитозе чужеродного агента. Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном механизма воспаления является именно фагоцитоз — обнаружение, захват и уничтожение фагоцитами флогогенных агентов (микробов, других клеточных и неклеточных частиц).

ФАГОЦИТОЗ –

активный биологический процесс, заключающийся в поглощении чужеродного материала и его внутриклеточной деструкции специализированными клетками организма — фагоцитами.

Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепто­ры в плазмолемме фагоцитов.

Фагоциты

Термин «фагоцит» предложил И.И. Мечников. В настоящее время принято раз­личать два основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макрофаги.

      Микрофаги

К микрофагам отнесены полиморфно-ядерные гранулоциты: нейтрофи­лы (в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравни­тельно мал (6—8 мкм).

      Макрофаги

Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фагоцитами называют моноциты крови и происходящие из них ткане­вые макрофаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как сис­тему мононуклеарных фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «ретикулоэндотелиальная система»).

      Астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фаго­цитам, так как они экспрессируют Аг МНС II и могут фагоцитировать.

Объекты фагоцитоза

Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инород­ные неживые частицы, а для макрофагов — повреждённые, погибшие и разру­шенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы.

60

Терминология

Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие определения:

      Собственно фагоцитоз: поглощение клеток, их фрагментов и их внутри­клеточное переваривание.

      Незавершённый фагоцитоз.

      Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация.

      Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных мак­рофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.

      Ультрафагоцитоз — захватывание фагоцитом мелких корпускулярных час­тиц (пыли, попадающей с воздухом в лёгкие, или инородных частиц в тканях).

СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА

В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий:

      Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.

      Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.

      Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.

      Разрушение объекта фагоцитоза.

НЕЗАВЕРШЁННЫЙ ФАГОЦИТОЗ

Поглощённые фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются, но не­которые микроорганизмы, снабжённые капсулами или плотными гидрофоб­ными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершённого.

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Пролиферация — компонент воспалительного процесса и завершающая его стадия — характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, па­ренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти процессы направлены на регенерацию альтерированных и/или замещение разрушенных тканевых элементов. Существенное значение на этой стадии воспаления имеют различные БАВ, в особенности стимулирующие про­лиферацию клеток (митогены).

Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вскоре после воздействия флогогенного фактора на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одним из условий оптимального течения пролиферации яв­ляется затухание процессов альтерации и экссудации.

Формы и степень пролиферации органоспецифических клеток различны и оп­ределяются характером клеточных популяций:

     У части органов и тканей (например, печени, кожи, ЖКТ, дыхательных путей) клетки обладают высокой пролиферативной способностью, доста­точной для ликвидации дефекта структур в очаге воспаления.

     У других органов и тканей эта способность весьма ограничена (например, у тканей сухожилий, хрящей, связок, почек и др.).

     У ряда органов и тканей паренхиматозные клетки практически не облада­ют пролиферативной активностью (например, миоциты сердечной мыш­цы, нейроны). В связи с этим при завершении воспалительного процесса в тканях миокарда и нервной системы на месте очага воспаления пролифе-рируют клетки стромы, в основном фибробласты, которые образуют и не­клеточные структуры. В результате этого формируется соединительноткан­ный рубец. Вместе с тем известно, что паренхиматозные клетки указанных тканей обладают высокой способностью к гипертрофии и гиперплазии суб­клеточных структур.

Активация пролиферативных процессов коррелирует с образованием БАВ, об­ладающих антивоспалительным эффектом (своеобразных противовоспалитель­ных медиаторов). К числу наиболее действенных среди них относятся:

      ингибиторы гидролаз, в частности протеаз (например, антитрипсина), р-микроглобулина, плазмина или факторов комплемента;

      антиоксиданты (например, церулоплазмин, гаптоглобин, пероксидазы, СОД);

      полиамины (например, путресцин, спермин, кадаверин);

      глюкокортикоиды;

      гепарин (подавляющий адгезию и агрегацию лейкоцитов, активность ки­нинов, биогенных аминов, факторов комплемента).

Замещение погибших и повреждённых при воспалении тканевых элементов отмечается после деструкции и элиминации их (этот процесс получил назва­ние раневого очищения).

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА ПРОЛИФЕРАЦИИ

Реакции пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных клеток регу­лируются различными факторами. К числу наиболее значимых среди них от­носят:

     Многие медиаторы воспаления (например, ФНО, подавляющий пролифе­рацию; лейкотриены, кинины, биогенные амины, стимулирующие деле­ние клеток).

     Специфические продукты метаболизма лейкоцитов (например, монокины, лимфокины, ИЛ, факторы роста), а также тромбоцитов, способные акти­вировать пролиферацию клеток.

     Низкомолекулярные пептиды, высвобождающиеся при деструкции тканей, полиамины (путресцин, спермидин, спермин), а также продукты распада нуклеиновых кислот, активирующие размножение клеток.

     Гормоны (СТГ, инсулин, Т4, кортикоиды, глюкагон)у многие из них спо­собны как активировать, так и подавлять пролиферацию в зависимости от их концентрации, активности, синергических и антагонистических взаи­модействий; например, глюкокортикоиды в низких дозах тормозят, а ми-нералокортикоиды — активируют реакции регенерации.

На процессы пролиферации оказывает влияние и ряд других факторов, напри­мер ферменты (коллагеназа, гиалуронидаза), ионы, нейромедиаторы и др.

Исходы

При благоприятном течении воспаления в очаге воспаления наблюдается, как правило, полная регенерация ткани — восполнение её погибших и восстанов­ление обратимо повреждённых структурных элементов.

При значительном разрушении участка ткани или органа на месте дефекта паренхиматозных клеток образуется вначале грануляционная ткань, а по мере её созревания — рубец, т.е. наблюдается неполная регенерация.

ОСТРОЕ И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Со времён Галена выделяют острое и хроническое воспаление (рис.22).

Рис.22. Виды воспаления.

Острое воспаление

Острое воспаление характеризуется:

     интенсивным течением и завершением воспаления обычно в течение 1—2 недель (в зависимости от повреждённого органа или ткани, степени и мас­штаба их альтерации, реактивности организма и др.);

     умеренно выраженной альтерацией и деструкцией тканей, экссудативных и пролиферативных изменений в очаге повреждения при нормергическом характере воспаления. При гиперергическом его течении в очаге воспале­ния доминируют альтерация и разрушение тканей.

Хроническое воспаление

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным.

      Если течение воспаления после острого периода приобретает затяжной ха­рактер, то оно обозначается как «вторично-хроническое».

      Если воспаление изначально имеет вялое и длитель­ное — течение, его называют «первично-хроническим».

Учитывая, что в очаге хронического воспаления находят большое количество мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление обозначают как мононуклеарно--инфильтративное.

Проявления хронического воспаления

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата:

      Формирование гранулём (например, при туберкулёзном, бруцеллёзном или сифилитическом воспалении).

      Значительная инфильтрация очага воспаления различными видами лейко­цитов, но преимущественно моноцитами и лимфоцитами.

      Образование фиброзной капсулы (например, при наличии в ткани инород­ного тела или отложении солей кальция).

      Частое развитие некроза в центре очага хронического воспаления.

Протекает такое воспаление в течение многих лет и даже всей жизни пациента (например, у больных проказой, туберкулёзом, токсоплазмозом, хронически­ми формами пневмонии, гломерулонефрита, гепатита, ревматоидного артрита и др.).

Причины хронического воспаления

Причины хронического воспаления многообразны (рис.23).

      Различные формы фагоцитарной недостаточности.

      Длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов. Указанные группы гормонов подавляют процессы пролиферации, созревание и актив­ность фагоцитов, потенцируют их разрушение.

62

Рис. 23. Основные причины хронического воспаления.

      Повторное повреждение ткани или органа (например, лёгких компонента­ми пыли), сопровождающееся образованием чужеродных Аг и развитием иммунопатологических реакций.

      Персистирующая инфекция и/или интоксикация (например, хроническая микробная и/или грибковая инфекция нередко сочетается с аллергически­ми реакциями).

      Патогенное действие факторов иммунной аутоагрессии.

Признаки острого воспаления

Признаки острого воспаления и их основные причины подразделяют на мест­ные и общие (системные).

Местные признаки острого воспаления

Местные признаки острого воспаления сформулированы ещё в античности. К ним отнесены rubor, tumor, dolor, calor, function laesa.

Rubor

Причины покраснения (лат. rubor):

      артериальная гиперемия;

      увеличение числа, а также расширение артериол и прекапилляров;

      возрастание количества функционирующих капилляров, заполненных ар­териальной кровью;

      «артериализация» венозной крови.

Tumor

Причины припухлости (лат. tumor):

      увеличение кровенаполнения ткани в результате развития артериальной и венозной гиперемии;

      увеличение лимфообразования (в связи с артериальной гиперемией);

      развитие отёка ткани;

      пролиферация в очаге воспаления.

Dolor

Причины боли (лат. dolor):

      воздействие на рецепторы медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, кининов, некоторых Пг);

      высокая концентрация Н+, метаболитов (лактата, пирувата и др.);

      деформация ткани при скоплении в ней воспалительного экссудата.

Calor

Причины повышения температуры (лат. calor) в зоне воспаления:

      развитие артериальной гиперемии, сопровождающейся увеличением при­тока более тёплой крови;

      повышение интенсивности обмена веществ, что сочетается с увеличением высвобождения тепловой энергии;

      разобщение процессов окисления и фосфорилирования, обусловленное накоплением в очаге воспаления избытка ВЖК, Са2+ и других агентов.

Function laesa

      Причины нарушения функции органа или ткани:

повреждающее действие флогогенного фактора;

     развитие в ответ на это альтеративных процессов, сосудистых реакций и экссудации; нередко расстройство функции ограничивается лишь тем ор­ганом или тканью, где развивается воспаление, но может нарушаться и жизнедеятельность организма в целом, особенно если воспалительный про­цесс затрагивает такие органы, как мозг, сердце, печень, железы внутрен­ней секреции, почки.

Системные изменения при остром воспалении.

Системные, общие изменения в организме представлены на рис.24.

Рис.24. Общие признаки острого воспаления.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз — увеличение количества лейкоцитов в определённом объёме кро­ви и, как правило, в организме в целом.

Причины

      Действие флогогенного агента, особенно если он относится к микроор­ганизмам.

      Продукты, образующиеся и высвобождающиеся при повреждении соб­ственных клеток активируют синтез непосредственных стимуляторов лейкопоэза — лейкопоэтинов и/или блокируют активность ингибито­ров пролиферации лейкоцитов.

Значение

Лейкоцитоз играет защитную роль, поскольку лейкоциты:

      участвуют в обнаружении, локализации и уничтожении флогогенного агента, а также собственных погибших и повреждённых клеток;

      регулируют развитие воспаления в целом путём синтеза и высвобождения БАВ различных классов.

Оценка характера сдвигов количества лейкоцитов в лейкоцитарной фор­муле должна учитываться при диагностике воспалительных заболева­ний, определении прогноза их развития, эффективности лечения.

Лихорадка

Основная причина лихорадки — образование избытка ИЛ-1 и ИЛ-6, оказыва­ющих, помимо прочего, также и пирогенное действие.

Значение:

Развитие лихорадки при воспалении имеет адаптивную направленность. Умеренное повышение температуры тела:

      препятствует размножению многих микроорганизмов,

      снижает устойчивость их к Л С,

      активирует иммунные реакции,

      стимулирует метаболизм,

      способствует повышению функции клеток ряда органов и тканей.

Чрезмерное повышение температуры тела может нарушать жизнедеятель­ность организма и снижать его резистентность.

Диспротеинемия

Причины диспротеинемии:

      Увеличение в крови фракции глобулинов. Это связано с активацией гу­морального звена иммунитета.

      При воспалении, сочетающемся с интоксикацией или расстройством функций ССС, дыхательной, эндокринной и других систем, может на­рушаться синтез альбуминов в печени с развитием дисбаланса альбуми­нов и глобулинов.

Ускорение СОЭ

Причины ускорения СОЭ

      Диспротеинемия.

      Изменение физико-химических параметров крови (развитие ацидоза, гиперкалиемии, увеличение уровня проагрегантов).

      Активация процессов адгезии, агрегации и оседания эритроцитов.

Изменение гормонального статуса организма

Причины:

      Активация симпатико-адреналовой системы.

      Стимуляция комплекса гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников.

      Изменение функции желёз внутренней секреции.

Другие общие изменения в организме

При развитии воспаления наблюдаются и иные общие изменения в организме:

      отклонения содержания в биологических жидкостях активности ферментов;

      изменение содержания или активности компонентов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем;

      аллергизация организма.

Таким образом, воспаление, являясь местным процессом, отражает общую, си­стемную реакцию организма на действие флогогенного агента и его последствий.

Принципы терапии воспаления

При разработке схемы лечения воспаления базируются на этиотропном, пато­генетическом, саногенетическом и симптоматическом принципах.

Этиотропная терапия

Этиотропный принцип лечения подразумевает устранение, прекращение, умень­шение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогогенных факторов.

Примеры реализации этиотропного принципа:

      Извлечение из тканей травмирующих инородных предметов.

      Нейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений, повреж­дающих ткани.

      Уничтожение инфекционных агентов, вызывающих воспаление. В после­днем случае применяют антимикробные, противопаразитарные и антигриб­ковые препараты различных групп (ИФН, антибиотики, сульфаниламиды, производные имидазола, триазола, многие другие группы ЛС).

Патогенетическая терапия

Патогенетический принцип лечения имеет целью блокирование механизма развития воспаления. При этом воздействия направлены на разрыв звеньев патогенеза воспаления, лежащих в основе главным образом процессов альтера­ции и экссудации.

Примеры:

      Стимуляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции жид­кости с помощью физиотерапевтических процедур.

      Применение антигистаминных препаратов, иммуностимуляторов и имму-номодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, проли­ферации клеток и др.

Саногенетическиая терапия

Саногенетический принцип терапии направлен на активацию общих и мест­ных механизмов компенсации, регенерации, защиты, восстановления и устра­нения повреждений и изменений в тканях и клетках, вызванных флогогенным агентом, а также последствий его влияния. Например, стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной гиперемии, фагоцитоза и др.

Симптоматическая терапия

Воспаление характеризуется более или менее выраженными изменениями в различных тканях, органах и их физиологических системах. Оно, как правило, сопровождается неприятными и тягостными ощущениями, включая болевые, а также расстройствами жизнедеятельности организма в целом. В связи с этим проводится специальное лечение, направленное на предупреждение или устра­нение указанных симптомов (с этой целью применяют, например, болеутоля­ющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС, вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологических систем).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе изучения этиопатогенеза воспалительного процесса, были сделаны следующие выводы:

1.Воспаление - это пример типового патологического процесса, сформировавшийся в  процессе эволюции как защитно-приспособительная реакция организма на воздействие патогенных (флогогенных) факторов и проявившийся закономерно протекающими в организме достаточно стандартными изменениями местного и общего характера.

2.Компонентами воспаления, составляющими его патогенетическую основу, являются:

-альтерация (комплекс обменных, физико-химических и структурно -функциональных изменений);

-сосудистые реакции и изменения гемодинамики;

-экссудация (с развитием отека);

-фагоцитарная реакция;

-пролиферация (регенерация поврежденных тканей и инволюция рубца).

3. Местными признаками воспаления являются:

-покраснение;

-жар;

-опухоль;

-боль;

-нарушение функции воспаленного органа.

4. Общими признаками воспаления являются:

-изменение количества лейкоцитов в периферической крови (лейкоцитоз, лейкопения);

-лихорадка – повышение температуры тела под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенных факторов, таких как липополисахариды, катионные белки, интерлейкин-1;

-изменение белкового «профили» крови. При остром воспалении в крови накапливаются белки острой фазы (БОФ) воспаления- церрулоллазмин, С- реактивный белок, гаптоглобулин, компоненты комплемента. Для хронического воспаления характерно  увеличение в крови альфа - и гамма - глобулинов;

-изменение ферментного состава крови: увеличение активности трансаминаз;

-ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) из-за снижения отрицательного заряда эритроцитов, увеличения вязкости крови, агломерации эритроцитов;

-изменение гормонального спектра крови (увеличение содержания катехоламинов, кортикостероидов);

-аллергизация организма (увеличение титра антител, повышение сенсибилизированных лимфоцитов, развитие аллергических реакций).

5. Медиаторы воспаления - это комплекс физиологически активных веществ, опосредующих и пролонгирующих действие флогогенных факторов и первичной альтерации.

По происхождению выделяют клеточные и плазменные (гуморальные) медиаторы.

По своей природе медиаторы воспаления объединены в следующие группы:

-биогенные амины (гистамин, серотонин);

-активные полипептиды и белки (хинины, система сывороточных белков, ферменты,  лейкоцитарные факторы белковой природы- катионные белки, интерлейкин-1, монокины, лимфокины);

-производные полиненасыщенных жирных кислот (простогландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, продукты перекисного окисления липидов).

Эффекты медиаторов воспаления:

-вазомоторные реакции;

-изменения свойств сосудистой стенки и клеточных мембран (проницаемость, адгезивность);

-опсонизация объектов фагоцитоза;

-хемоаттрактирующее действие;

-раздражение болевых рецепторов;

-стимуляция лейкопоэза;

-пирогенная активность;

-иммуномоделирующее действие;

-повышение свертываемости крови;

-митогенное действие;

-антитоксическое действие.

6. По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим.

Острое воспаление протекает от нескольких дней до нескольких недель и характеризуется выраженной интенсивностью реакций и преобладанием альтернативных или сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это вялый, длительно текущий процесс с преобладанием, как правило, дистрофических или пролиферативных явлений.

8.      Защитно - приспособительное значение воспаления заключается в:

-отграничении очага повреждения путем формирования так называемого «защитного вала» (прекращение оттока крови, лейкоцитарная инфильтрация);

-инактивации патогенного раздражителя и поврежденных тканей с помощью ферментов, фагоцитоза, антител, клеток-киллеров;

-дренировании очага повреждения и выведении из организма патогенных факторов, собственных поврежденных структурных элементов, токсических веществ;

-восстановлении поврежденной ткани;

-мобилизации защитных сил организма, специфического и неспецифического характера.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.                  Волохин А.И. Патогенез острого воспаления. М., 1984.

2.                  Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность М., 1975.

3.                  Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 1. Пер с англ. Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. – М.: Медицина, 1993.

4.                  Ливицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник: в 2 т. - 2-е изд., испр. и  доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД , 2003. -Т.1. - 752 с.

5.                  Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М. 1991.

6.  Случанко Е.И. Общая патофизиология Учебное пособие :в 2 ч./Е.И.Случанко,И.М. Морозов,В.А.Балясная,О.К.Случанко; под ред. Е.И.Случанко; НовГУ им. Ярослава Мудрого - Великий Новгород, 2008.-Ч.1.-168 с.

7.     Поликар А.Воспалительные реакции и их динамика М.,1969.

8.     Чернух А.М. Патогенез острого воспаления. М., 1984.

78