История Медицинской статистики

В последнее  время бурно развивается концепция  медицины, основанная на доказательствах. В мире все больше появляется центров  доказательной медицины. С точки  зрения доказательной медицины клинические  исследования (КИ) -- это ИНСТРУМЕНТ для получения доказательств эффективности и безопасности методов лечения. В рейтинге надежности и важности источников информации о результатах медицинских вмешательств, рандомизированные клинические контролируемые плацебо испытания занимают первое место (имеют наибольший уровень доверия).

Однако планирование и проведение КИ без применения статистических методов невозможно. Во всем мире этому  уделяется особое внимание. Для того чтобы согласовать требования к  применению статистических методов  при проведении КИ, Международная  конференция по гармонизации технических  требований к регистрации лекарственных  препаратов для человека (ICH) в 1998 г. приняла руководство «Статистические  принципы для клинических испытаний». Это руководство было рекомендовано  для принятия регуляторными органами стран Европейского Союза, Японии и  США. В 2003 г. у нас в стране разработаны, утверждены и опубликованы методические рекомендации «Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных  средств», в которых изложены требования к надлежащему применению статистических методов при планировании и проведении КИ. Следует также отметить, что  аспекты, связанные с применением  статистических методов в КИ, относятся  и к другим видам медико-биологических  исследований.

Любое исследование необходимо планировать. По поводу важности планирования экспериментальных исследований Лотар Закс писал: «Так как плохо спланированный опыт малоинформативен, что нельзя исправить самой лучшей статистической техникой, то планирование эксперимента становится особо важным составным элементом статистики».

С точки зрения математической статистики при планировании КИ необходимо решить следующие вопросы:

· обеспечение  репрезентативности выборки всей генеральной  совокупности (по размеру и структуре);

· устранение возможных  источников систематических ошибок и учет их влияния;

· выбор методов  обработки данных, которые соответствуют  поставленной цели и особенностям данных, которые анализируются.

Необходимо отметить, что применение знаний из области  биостатистики требуется на следующих этапах планирования и проведения КИ:

· планирования;

· разработка протокола;

· разработка индивидуальной регистрационной карты (ИРК);

· статистическая обработкаи результатов;

· подготовка отчета.

Квалифицированное выполнение комплекса работ, связанных  с применением методов математической статистики, при проведении КИ не представляется возможным без участия в них  биостатистика, так как это ставит под сомнение качество полученной информации. БИОСТАТИСТИК -- специалист в области прикладной статистики, имеющий соответствующее образование или прошедший специальный курс обучения, а также имеющий опыт, достаточный для выполнения требований по применению методов статистического анализа при планировании и проведении КИ. Его роль на этапе планирования КИ сводится к следующим моментам:

· участие в  обсуждении плана (дизайна) испытания;

· обоснование  и выбор метода распределения  пациентов по группам;

· выбор соответствующих  реальным ограничениям методов статистического  анализа;

· обоснование  и расчет количества испытуемых в  зависимости от налагаемых реальностью  ограничений.

Виды  дизайна ( плана) КИ:

По определению, дизайн КИ -- это способ, схема его проведения. Данное понятие в области прикладной статистики близко к понятию плана эксперимента. В качестве основных дизайнов КИ можно назвать следующие: параллельный, перекрестный, факторный и последовательный.

Параллельным  называется такой дизайн, в котором  пациенты рандомизированы на две или более групп, а пациентам одной группы назначают одинаковое лечение. Этот вид дизайна обладает следующими преимуществами: широкий выбор методов анализа и менее сложные допущения, лежащие в его основе. Однако он не лишен и недостатков, к которым можно отнести: большую межгрупповую вариабельность и большой размер выборки.

Следующим, часто  применяемым дизайном КИ, особенно при испытаниях на биоэквивалентность, на которых мы остановимся позже, является перекрестный дизайн.

Перекрестным  называется такой дизайн, в котором  каждому пациенту назначают два  или более терапевтических курса  лечения с различной последовательностью. Основные преимущества этого дизайна: меньший размер выборки (на одних  и тех же пациентах испытывают разные виды лечения) и меньшее количество оценок, которые необходимо определить. Из недостатков дизайна следует  отметить следующие: эффект наложения (долговременное действие первого вида лечения, которое может повлиять на реакцию от второго) и сопутствующие ему проблемы, а также сложности в проведении анализа при наличии выбывших испытуемых.

Также широко применяется  при проведении КИ факторный дизайн, в котором каждому пациенту назначают  одну из возможных комбинаций нескольких методов лечения. С точки зрения теории планирования эксперимента он представляет в основном план полного  факторного эксперимента. Если возможно и уместно, для экономии ресурсов желательно применять планы дробного факторного эксперимента или планы, которые базируются на равномерно распределенных псевдослучайных числах.

Факторный дизайн в основном применяют в следующих  случаях:

· для оценки двух или более методов лечения, применяющихся в различных комбинациях;

· для определения  зависимости эффекта от дозы при  одновременном использовании нескольких препаратов;

· для поиска наиболее эффективной комбинации доз  нескольких совместно применяемых  препаратов.

Значительную  экономию средств получают там, где  уместно использовать последовательный дизайн КИ. Последовательным называется такой дизайн, в котором пациенты включаются в исследование по одному, общая численность групп не определена заранее, а его окончание определяется правилом останова. Правило останова (последовательный анализ) -- это такое правило, согласно которому после включения нового объекта в исследование и пересчета критериальных значений принимается решение о принятии или отклонении нулевой гипотезы, а также, соответственно, о продолжении или прекращении проводимого исследования.

Преимущества  последовательного дизайна заключаются  в экономичности, уменьшении размера  выборки в среднем в два  раза и в возможности заранее  определить вероятность ошибок первого  и второго рода. Как и остальные  дизайны, последовательный дизайн не лишен  определенных недостатков. Они, в основном, следующие:

· сложность  расчета правила останова;

· необходимость  постоянного анализа для принятия решения, иногда продление срока  проведения испытаний;

· многие последовательные методы требуют попарного сравнения пациентов (специально подобранных пар, сравнимых по существенным для результатов испытания признакам). При этом каждый пациент должен ждать своей «пары», что не сокращает, а увеличивает время испытания;

· при применении последовательных методов теоретически желательно, чтобы следующий пациент («пара» или группа пациентов) был  включен в испытание после  того, как предыдущий его закончил. Это требует того, чтобы период наблюдения (лечения) каждого пациента был непродолжителен по сравнению  с интервалом между включением пациентов  в испытание;

· психологическо-этические недостатки: иногда приходится назначать пациенту препарат, который, по результатам предшествующих сравнений, оказался худшим (хотя требуемый уровень статистической значимости еще не достигнут). Правда, это относится и к другим методам испытания, когда в ходе исследования проводят промежуточный анализ его результатов.

В целом, методы последовательного анализа полезны  в следующих случаях: если препарат (лечение) назначают кратковременно (например, однократно), при перекрестных испытаниях (когда отсутствует проблема подбора «пары»).

Следует отметить, что существуют различные разновидности  последовательных испытаний:

a. последовательный анализ с открытым завершением, при котором исследование продолжается до тех пор, пока не будет накоплено достаточно данных, чтобы со всей очевидностью можно было отклонить или принять нулевую гипотезу;

b. последовательный анализ с закрытым завершением, при котором максимальный размер выборки ограничен и по мере накопления и анализа данных можно завершить исследование, не достигая запланированного объема выборки;

c. групповой последовательный анализ, при котором промежуточный анализ данных по группам пациентов проводится посредством запланированного количества интервалов, причем каждый интервал включает накопленные данные заданного количества выборок.

В общем виде алгоритм последовательного анализа  можно представить следующим  образом.

1. Выбрать в  качестве нулевой гипотезу об  отсутствии различий между действием  сравниваемых методов лечения,  а альтернативной -- предположение о наличии таких различий, при этом заранее задается минимальная величина различий, которую исследователи намереваются обнаружить с заданной доверительной вероятностью.

2. Определить  вероятность ошибок первого и  второго рода и, соответственно, уровень значимости и мощность критерия.

3. Включение  в исследование нового пациента («пары» или группы пациентов  в зависимости от используемого  критерия).

4. Вычислить  новое критериальное значение по мере поступления данных от вновь включенного пациента.

5. Сравнить вычисленное  критериальное значение с критическим (или критическими, в зависимости от того, какой критерий применяется -- односторонний или двусторонний).

6. Если результат  сравнения удовлетворяет требования, сформулированные для используемого  статистического критерия, то перейти  на п. 7, иначе перейти на п. 3.

7. Испытание  прекращается и принимается или  отклоняется нулевая гипотеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прошли те времена, когда применение статистических методов  в медицине и биологии ставилось  под сомнение. Статистические подходы  лежат в основе современного научного поиска, без которого познание во многих областях науки и техники невозможно. Невозможно оно и в области  медицины.

Медицинская статистика должна быть нацелена на решение наиболее выраженных современных проблем  в здоровье населения. Основными  проблемами здесь, как известно, являются необходимость снижения заболеваемости, смертности и увеличения продолжительности  жизни населения. Соответственно, на данном этапе основная информация должна быть подчинена решению этой задачи. Должны подробно приводиться данные, характеризующие с разных сторон ведущие причины смерти, заболеваемость, частоту и характер контактов  больных с медицинскими учреждениями, обеспечение нуждающихся необходимыми видами лечения, включая высокотехнологичные.

СПИСОК  ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. www.fictionbook.ru

2. www.ozon.ru

3. http://bmn.medstalker.com

4. История советской  государственной статистики. Изд-е 2-е, перераб. и доп. - М.: Статистика, 1969. - 528 с. Раздел "Статистика здравоохранения и социального обеспечения" - С. 381-390.

5. Рябушкин Т.В.  Международная статистика (организация  и методология) - М.,1965. - 272 с.

6. http://www.statsoft.com;

7. http://www.biometrica.tomsk.ru