Гипероксия: её роль в патологии

 

 

5. Свободно-радикальные процессы

В последние  годы  широкое распространение получила свободно-радикальная теория токсического действия  кислорода, связывающая повреждающий эффект гипероксии с высокореактивными метаболитами молекулярного кислорода. Молекулярный кислород (диоксиген) в процессах аэробного  метаболизма  активируется путем переноса на

него электронов.

     В организме  существует  два  типа  использования кислорода

клеткой, или два пути окисления, сопряженных с активацией  молекулярного кислорода:

     1.оксидазный

     2.оксигеназный

     1.-происходит четырехэлектронное восстановление кислорода с

образованием воды. Таким  образом,образуется универсальное биологическое топливо - АТФ и малотоксичные для клетки вода и  углекислота.

     2.-происходит прямое присоединение  кислорода к органическим

веществам, при этом  полного  четырехэлектронного  восстановления кислорода не происходит, а наблюдается неполное одноэлектрическое

его восстановление. Появление  неспаренного  электрона в молекуле

кислорода придает свойства активного радикала,  получившего название супероксидного анион-радикала[2].

     Присутствуя (в норме) в малых  концентрациях эти радикалы  не  оказывают повреждающего действия, однако при увеличении, складывается  ситуация, реально угрожающая нормальному  протеканию   важнейших  метаболических  реакций, проницаемость мембран  и существованию клетки. Одним  из условий, создающих подобную ситуацию  является  избыточное насыщение тканей кислородом. В

эксперименте, подобное было получено  на  крысах, при  воздействии

гипероксии 1,2 атм. 26-29 часов.

     Повреждающее действие тканей  реализуется  через

инициирование реакций свободнорадикального перекисного окисления

липидов в мембранах клеток или клеточных  органелл, изменения структуры  ДНК, РНК  и белков,  инактивацию Н-группы тиоловых ферментов, глютатиона и  деградацию  макромолекул   гиалуроновой кислоты.

     В последние годы установлено, что супероксидный анион-радикал в  водных  растворах не очень  реактивен. Поэтому  скорее всего повреждающий эффект на

ткани оказывает не он сам, а его высокоактивные производные, такие

как синглетный  кислород и гидроокисный радикал. Эти высокоактивные

радикальные формы кислорода  обладают  выраженной

способностью реагировать  с  эндогенными субстратами, образующими

структуры организма, прежде  всего  с  мембранными   фосфолипидами,

причем один из атомов или вся молекула кислорода включается в

окисляемый субстрат, что характерно для оксигеназного окисления. В

результате таких реакций инициируется ценное свободнорадикальное

окисление липидов, в ходе которого образуются перекисные соединения.

Отсюда этот  процесс  в  целом  получил  название перекисное

окисление липидов[4].

     Выделяют следующие  механизмы  для продуктов перекисного

окисления липидов в биологических мембранах:

     1."разрыхление "гидрофобной области липидного биослоя мембран;

     2.разрушение веществ, обладающих антиоксидантной активностью

(витаминов, стеридных гормонов, убихинона) и снижение концентрации

тиолов в клетке,

     3.образование перекисных кластеров, являющихся каналами проницаемости для  ионов  Са" ведет к возникновению избытка Са" в клетках, повреждающее действие на сердце;

     4.изменение функциональных свойств  белков, входящих в состав

мембран и мембраносвязывающих ферментов и рецепторов (от их активации до полного ингибирования) и др.механизмы. Все это вызывает большие нарушения    функциональных    свойств    ферментов, белков, РНК, ДНК, а также повреждения мембран митохондрий, саркоплазматической сети и лизосом, деградацию полирибосом и угнетение синтеза белков, что сопровождается угнетением окислительного фосфорелирования, высвобождением  ферментов, глубокими расстройствами функции и гибелью клетки. Образующееся в процессе продуктов перекисного

окисления липидов гидроперекиси неустойчивы, их распад приводит к появлению разнообразных вторичных и конечных продуктов, представляющих собой высокотоксичные соединения (диеновые коньюгаты, шиффовы основания и др.), которые оказывают повреждающее действие на мембраны и клеточные структуры. Как следствие образуются сшивки биополимеров, определяются набуханием митохондрий и разобщение окислительного фосфорилирования, инактивация тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе, дальнейшее разрушение липидной основы мембран[6].

 

К первичным продуктам перекисного окисления липидов относятся циклические эндоперекиси и алифатические моно- и гидроперекиси, так называемые липопероксиды и диеновые конъюгаты.

 

Диеновые конъюгаты  являются первичными продуктами перекисного

окисления липидов. При свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты происходит отрыв водорода в α-положении по отношению к двойной связи, что приводит к перемещению этой двойной связи с образованием диеновых коньюгат. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами перекисного

окисления липидов, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты.

 

Липопероксиды являются весьма нестойкими и подвергаются дальнейшей окислительной дегенерации. При этом накапливаются вторичные продукты окисления, наиболее важными из которых являются ненасыщенные альдегиды (малоновый диальдегид). Продуктами взаимодействия малонового диальдегида с аминосодержащими соединениями являются шиффовы основания.

 

Шиффовы основания, органические соединения общей формулы RR¢C=NR¢¢ где R и R¢ - водород, алкил или арил, R¢¢ - алкил или арил (в последнем случае называют также анилами). Шиффовы основания – кристаллические или маслообразные вещества, нерастворимые в воде, растворимые в органических растворителях. Слабые основания, в безводной среде образуют соли с кислотами, в водных растворах кислот гидролизуются до амина и альдегида, в щелочных растворах большинство устойчиво. Гидрируются до вторичных аминов (RR¢CH - NHR¢¢), присоединяют многие соединения, содержащие подвижный водород, например b-дикарбонильные соединения, кетоны, имины. Образуются шиффовы основания в результате обратимой реакции между карбонильной группой альдегида или кетона со свободной аминогруппой. Непрерывное накопление оснований Шиффа дестабилизирует мембраны и способствует деструкции клеток.        

 

ТБК-реактанты – вторичные продукты перекисного окисления липидов. Как известно, малоновый диальдегид  образуется только из жирных кислот с тремя и более двойными связями, он принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. Отрицательная роль малонового диальдегида заключается в том, что он сшивает молекулы липидов и понижает текучесть мембраны. Вследствие этого мембрана становится более хрупкой. Нарушаются процессы связанные с изменением поверхности мембраны: фагоцитоз, пиноцитоз, клеточная миграция.

 

Гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды, являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью. Они подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, ингибируют различные мембранносвязанные ферменты.

 

 Накопление  в организме продуктов перекисноготокисления липидов (диеновых коньюгатов, ТБК-реактантов, шиффовых оснований) и развитие эндотоксикоза приводит к стимуляции монооксигеназной системы, изменениям реакции липидного, гормонального, иммунного, микроэлементного, нейромедиаторного статусов, числа мест связывания и сродства рецепторов к лигандам, истощению антиоксидантной системы.

 

6.Заключение

 

   Во-первых, повышенное напряжение кислорода в крови и тканях может быть раздражителем многочисленных рецепторных зон организма. Возбуждение этих и, возможно, других рецепторных зон приводит в деятельное состояние адренергическую систему и гипоталамус. Активирование гипоталамической деятельности сопровождается выработкой большого количества пептидов, в частности рилизинг-факторов ТРФ, КРФ, приводящих в деятельное состояние гипофиз. Гипофиз же в свою очередь, выделяя тиреотропин и АКТГ, активизирует деятельность щитовидной железы, надпочечников и других желез внутренней секреции, участвующих в формировании адаптации компенсаторный период.

   Во-вторых, длительное высокое напряжение кислорода в крови и тканях завершается развитием защитно-приспособительной реакции организма в виде генерализованного ангиоспазма, охватывающего не только периферические органы и системы, но и внутренние органы, что ведет к ишемической форме кислородного голодания тканей, называемого «гипероксической гипоксией». Гипероксическая гипоксия изменяет течение биохимических процессов на клеточном уровне, нарушая тем самым деятельность различных органов и систем. В этом случае ведущее значение имеет нарушение обменных процессов.

   В-третьих, высокое напряжение кислорода, являясь чрезмерным раздражителем, сравнительно быстро приводит к «поломке» защитных реакций организма. Возникает неадекватный синдром общей адаптации, развитие которого связано с нарушением выделения гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы. Это ведет к срыву координированной деятельности между нервной и эндокринной системами. Последнее способствует дальнейшему нарастанию напряжения кислорода в крови и тканях.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература:

1. Гипербарическая оксигенация. Клиническое применение и техника безопасности, - 2004 г., Москва 70с.
2. Курашвили Л.В., Косой Г.А., Захарова И.Р. Современное представление о перекисном окислении липидов и антиоксидантной системе при патологических состояниях // 2003. Методическое пособие. Пенза: Институт усоверш. врачей МЗ РФ, 32 с.
3. Чеснокова Н.П. Типовые патологические процессы // 2004. Саратов: Саратовский медицинский университет, С. 150с.
4. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // 2005. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 1. 20 с.
5. Жиронкин А. Г. Кислород. Физиологическое и токсическое действие: Обзор проблемы.,2003. – Л.: Наука – 172с
6. Жиронкин А. Г. Гипоксический фактор в механизме токсического действия кислорода 2004. Киев,, 55с.
7. материалы с сайта http://www.medrose.ru
8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // 2005. Вестник РАМН. № 8. 50 с.