Гематоэнцефалический барьер

     Липофильность и небольшая молекулярная масса  не являются гарантией проницаемости  ГЭБ для каждого конкретного  вещества. Высокомолекулярные соединения (моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ.

4.4 Облегчённая диффузия

     Особой  формой диффузии через клеточную  мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для  мозга веществ, как например, глюкоза  и многие аминокислоты, полярны и  слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных  мембран эндотелиоцитов располагаются  специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

Кроме транспортёров  глюкозы на поверхности эндотелия  располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию  для других веществ. Так, например, MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC-7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ.

     Транспортёры  могут осуществлять перенос веществ  в одном либо двух направлениях. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия проходит по градиенту  концентраций и не требует затрат клеточной энергии.

4.5 Активный транспорт

     В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии и проходящего  по градиенту концентраций, активный заключается в переносе веществ  против градиента концентраций и  требует больших затрат клеточной  энергии, получаемой при распаде  молекул АТФ. При активном транспорте веществ, из кровеносного русла в ткань мозга, говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).

     В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина, антидиуретического гормона, [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE). Первым индентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ является Р-гликопротеин, который закодирован геном MDR1.

     Впоследствии  были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1), англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP) расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности.

     Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга . Efflux-транспортёр ASCT2 (аланин-серин-цистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6).

     В эпилептогенной ткани в эндотелии  и астроцитах представлено большее  количество белка Р-гликопротеина  по сравнению с нормальной тканью мозга.

     На  клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP). Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло.

     Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного  транспорта (с затратами клеточной  энергии) или путём облегчённой  диффузии.

4.6 Везикулярный транспорт

1.   Рецептор-опосредованный трансцитоз

     С помощью рецептор-опосредованного  трансцито́за происходит перенос больших  молекул. На обращённой в просвет  сосуда поверхности клетки расположены  специальные рецепторы для опознавания  и связывания определённых веществ. После контакта рецептора с веществом-мишенью  происходит их связывание, участок  мембраны инвагинируется в полость  клетки и образуется внутриклеточный  пузырёк — везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа, липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин, инсулин  и другие пептидные гормоны.

2.   Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

     Один из подвидов везикулярного транспорта . Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза.

5. Области мозга без гематоэнцефалического барьера

     ГЭБ имеется в капиллярах большинства, но не всех областей мозга. В 6 анатомических  образованиях мозга ГЭБ отсутствует:

1. Самое заднее поле  ромбовидной ямки (дна IV желудочка) — располагается между треугольником блуждающего нерва с окаймляющим его самостоятельным канатиком и бугорком тонкого ядра
2. Шишковидное тело
3. Нейрогипофиз
4. Прикреплённая пластинка — эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку — сосудистую ленту
5. Субфорника́льный орган
6. Субкомиссура́льный орган

     Данная  гистологическая особенность имеет  своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны  улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами.

6.   Повреждения  гематоэнцефалического барьера

Повреждения ГЭБ  у человека наблюдается при целом  ряде заболеваний.

1. Синдром дефицита белка GLUT-1

     Синдром дефицита белка GLUT-1 - редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, при котором отмечается нарушение синтеза белка GLUT-1, который ответственен за проницаемость ГЭБ для глюкозы и аскорбиновой кислоты. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Недостаток поступления в ткань мозга глюкозы вызывает развитие микроцефалии, психомоторных нарушений, атаксии и целого ряда других неврологических расстройств.

2. Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты

Наследственная  мальабсорбция фолиевой кислоты - редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором отмечается недостаток синтеза белка, обеспечивающего проницаемость ГЭБ для фолиевой кислоты.

3. Сахарный диабет

   Сахарный  диабет является заболеванием, при котором возникает целый ряд функциональных и структурных изменений различных органов и тканей организма. Также отмечаются значительные изменения ГЭБ, которые проявляются в физико-химической перестройке мембраны эндотелиальных клеток и плотных контактов между ними.

4. Рассеянный склероз

   Рассеянный  склероз - хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, при котором отмечается преимущественное поражение белка миелина ткани мозга. Сосуды мозга здоровых людей непроницаемы для клеток крови, в том числе иммунных клеток. У больных рассеянным склерозом происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга через ГЭБ, повышается уровень провоспалительных цитокинов — g-интерферона, ФНО-a, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты. В результате начинают синтезироваться антитела к белку миелину, что приводит к формированию очагов воспалительной демиелинизации.

5. Ишемический инсульт

   Ишемический инсульт  - острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленное недостаточностью поступления крови к участкам центральной нервной системы. Ишемический инсульт приводит к высвобождению оксидантов, протеолитических ферментов и цитокинов в ткани мозга, что в итоге вызывает развитие цитотоксического отёка и изменение проницаемости ГЭБ. В результате запускается процесс трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в ткань мозга, которые вызывают поражение здоровых клеток нервной ткани .

6. Бактериальная инфекция центральной нервной системы

   Лишь  немногие попадающие в кровь патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ. К ним относятся менингококки (лат. Neisseria meningitidis), некоторые виды стрептококков - в том числе пневмококки (лат. Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (лат. Haemophilus influenzae), листерии, кишечные палочки (лат. Escherichia coli) и ряд других. Все они могут вызывать воспалительные изменения как мозга - энцефалит, так и его оболочек - менингит. Точный механизм проникновения этих патогенов через ГЭБ до конца не изучен, однако показано, что воспалительные процессы оказывают влияние на этот механизм. Так, воспаление, вызванное листериями, может привести к тому, что ГЭБ становится проницаемым для данных бактерий. Прикрепившись к эндотелиоцитам капилляров мозга, листерии выделяют целый ряд липополисахаридов и токсинов, которые в свою очередь воздействуют на ГЭБ и делая его проницаемым для лейкоцитов. Проникшие в ткань мозга лейкоциты запускают воспалительный процесс в результате которого ГЭБ пропускает и бактерии.

Пневмококки секретируют фермент группы гемолизинов, который образует поры в эндотелии, через которые и проникает бактериальный агент.