Амилоидоз

АМИЛОИДОЗ

    Амилоидоз – обычно системное заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением особого эозинофильного белка, различающегося по происхождению, – амилоида, вызывающего  нарушения функции различных  органов. Амилоид является сложным  гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. С помощью электронной микроскопии и рентгеноструктурных методов четко показаны упорядоченность строения амилоида, наличие в нем во-локнистых структур. Размеры фибрилл составляют 7,5 – 10 нм в поперечнике и до 800 им в длину. Фибрилла состоит из полипептидных цепей с кросс-бета-конформацией, что определяет двойное лучепреломление при окраске конго красным, свойственное амилоиду. Кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит другой белок – так называемый Р-компонент, который одинаков при всех формах амилоидоза. Роль Р-компонента в амилоидогенезе неясна. Возможно, это нормальный сывороточный белок, который связывается с амилоидными фибриллами.

    Этиология и патогенез. В зависимости от этиологии и особенностей патогенеза выделяют идиопатический ( первичный), приобретенный (вторичный), наследственный (генетический), локальный амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и APUD-амилоидоз. Наиболее часто встречается вторичный амилоидоз, который по происхождению приближается к неспецифическим (в частности иммунным) реакциям. Он развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, туберкулезе, хронических нагноениях – остеомиелите, бронхоэктатической болезни, реже при лимфогранулематозе, опухолях почки, легкого и других органов, сифилисе, неспецифическом язвенном колите, болезнях Крона и Уиппла, подостром инфекционном эндокардите, пеориазе и др. Казуистически редко амилоидоз наблюдается при диффузных болезнях соединительной ткани, саркоидозе.

    Наследственный амилоидоз в нашей стране обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Реже встречаются другие формы наследственного амилоидоза. В частности, выделяют португальский нейропатический амилоидоз, характеризующийся периферической полинейропатией, нарушением функции кишечника, иногда изменением внутрисердечной проводимости, импотенцией, Отложения амилоида обнаруживают во многих органах, в основном в стенках мелких сосудов и нервах. Аналогичный вариант семейного амилоидоза описан в Японии. Другая форма наследственного нейропатического амилоидоза с поражением верхних конечностей, в основном кистей, помутиением стекловидного тела была прослежена в семье швейцарского происхождения. Сходный вариант амилоидоза с аутосомно-доминантным типом наследования наблюдали в немецкой семье. Финский вариант – амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной невропатией, Известны также наследственный кардиопатический амилоидоз (датский тип), нефропатический амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей.

    В отличие от вторичного и наследственного  амилоидоза при первичном амилоидозе установить причину или наследственный характер заболевания не удается. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов  к  первичному  амилоидозу  близок  амилоидоз при миеломной болезни, который выделяют в отдельную группу. В последнее время обращают внимание на развитие амилоидоза в старческом возрасте (особенно у лиц старше 70 – 80 лет), когда поражаются головной мозг, аорта, сердце, поджелудочная железа. Описывают новые формы амилоидоза, в частности амилоидоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, характеризующийся деструктивной артрапатией, синдромом запястного канала и костными дефектами. Вопрос о взаимоотношении между амилоидозом и атеросклерозом остается до настоящего времени открытым, хотя имеются указания, что атероматозные изменения могут способствовать отложению амилоида.

    APUD-амилоидоз  – особый вид локальной эндокринной формы амилоидоза, при котором образование основного компонента амилоидной фибриллы происходит из продуктов жизнедеятельности клеток APUD -системы (апудоцитов), что характерно для опухолей – апудом. К APUD -амилоидозу относят амилоидоз стромы медуллярного рака щитовидной железы, островков поджелудочной железы, аденомы паращитовидных желез, гипофиза, а также изолированный старческий амилоидоз предсердий.

    В последнее время предлагается подразделять амилоидоз по биохимическому составу  амилоидных фибрилл.

    АА-амилоид  – наиболее часто встречающийся  ами-лоидный белок, аналогом которого в сыворотке является белок SАА. Данный тип амилоидного белка обнаруживают при вторичном амилоидозе и амилоидозе при периодической болезни. Его  сывороточный предшественник (SАА) является белком, который появляется в сыворотке крови при остром воспалении, опухолях, беременности, ревматических заболеваниях и других состояниях. Показано, что белок SАА синтезируется гепатоцитами, инициатором его синтеза является интерлейкин 1.

    АF-амилоид  выявляют при наследственных формах амилоидной полиневропатии. Можно предположить, что сывороточным предшественником АF является одна из полиморфных форм нормального преальбумина. АL-амилоид  состоит из Ig и фрагментов легких цепей Ig.

    В 80-х годах у больных, длительно находящихся на гемодиализе, начали часто выявлять синдром запястного канала, причиной которого было отложение амилоида в синовиальной оболочке (АН-амилоид). Сывороточным предшественником этого типа амилоидного белка является b₂-микроглобулин.

    АS-амилодд  наблюдается у клинически гетерогенной группы больных пожилого возраста. Сывороточным предшественником данного  типа амилоидного белка является преальбумин.

    Клиническая картина. клинические проявления ами-лоидоза разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, их распространенности. Локализованные формы амилоидоза, например амилоидоз кожи, долго протекавт бессимптомно, как и старческий амилоидоз, при котором отложения амилоида в мозге, поджелудочной железе, сердце нередко обнаруживают только на вскрытии.

    Поражение почек наблюдают обычно при вторичном  амилоидозе, реже при первичном и  наследственном. Амилоид вначале  откладывается в мезангиуме клубочков, затем вдоль базальных мембран. Постепенное распространение амилоидных отложений и вовлечение в процесс сосудистой стенки приводит к развитию основных проявлений амилоидаза почек – нарастающей протеинурии с возникновением нефротического синдрома, почечной недостаточности, иногда артериальной гипертензии. Нефротический синдром наблюдается у 50 – 60% больных. Обычно он развивается постепенно вслед за весьма длительной стадией умеренной протеинурии. У некоторых больных появление нефротического синдрома, спровоцированное интеркуррентной инфекцией, охлаждением, травмой, лекарственными веществами, вакцинацией или обострением основного заболевания, может казаться внезапным.

    Продолжительная потеря белка почками, достигающая 20 – 40 г/сут, а также ряд других факторов (усиление распада белка  в организме, уменьшение всасывания и, следовательно, усиленное выведение белков через желудочно-кишечный тракт) приводят к развитию гипоальбуминемии и связанного с ней отечного синдрома. Сочетание массивной протеинурии с большими отеками – характерный клинический признак амилоидоза почек. Как правило, отеки развиваются рано и приобретают распространенный и упорный характер; они остаются значительными даже в терминальном уремическом периоде и отличаются резистентностью к мочегонныы средствам. Как проявление выраженной диспротеинемии у большинства больных отмечают значительное увеличение СОЭ, измененные осадочные пробы (тимоловая, сулемовая и др.), увеличение содержания  a₂ и g-глобулинов.

    Достаточно  часто выявляют стойкую микрогематурию, иногда макрогематурию, которая заставляет проводить дополнительное обследование для исключения опухоли.

    Лейкоцитурия  встречается нередко и без  сопутствующего пиелонефрита. Поражение  канальцевого аппарата почек изучено  мало.

    Отложение амилоида в мозговом веществе почек  может привести к нефрогенному несахарному  диабету, нарушению реабсорбции воды в собирательных трубках, канальцевому ацидозу, не поддающемуся коррекции бикарбонатом. ХПН при амилоидозе характеризуется медленно развивающейся азотемией, нередко в сочетании с выраженной протеинурией и частым отсутствием артериальиой гипертензии.

    Среди других проявлений амилоидоза следует  отметить поражение сердца, которое  особенно характерно для первичного амилоидоза. Основные проявления амилоидоза сердца – нарушения ритма и  проводимости, прогрессирующая сердечная  недостаточность, кардиалгии, обусловленные, по-видимому, поражением мелких коро-нарных артерий. На ЭКГ обнаруживают снижение вольтажа зубцов, инфарктоподобные измеиения. При эхокардиографии выявляют резкое утолщение и уплотнение миокарда, уменьшение размера полости левого желудочка. В результате поражения надпочечников при амилоидозе развивается артериальная гипотензия.

    Поражение желудчно-кишечного тракта может  проявиться в начальной стадии вздутием живота, снижением аппетита. Значительно ухудшается состояние больных при развитии синдрома мальабсорбции, приводящего к резкому похуданию, изменениям водно-электролитного обмена. Иногда вследствие длительной диареи заметно уменьшаются отеки.

    Амилоидоз печени и селезенки обычно не сопровождается существенныы нарушением функции этих органов, кроме часто обнаруживаемого повышения уровня щелонной фосфатазы крови при отпожении амнлоида в печени. В 2/3 случаев выявляют увеличение печени, в 1/3 – селезенки. При амилоидозе могут поражаться также периферические лимфатические узлы.

    При поражении поджелудочной железы возможны развитие латентного сахарного диабета и изменения активности панкреатических ферментов.

    Неврологическая симптоматика, свойственная отдельным формам наследственного первичного амилоидоза, при вторичном амилоидозе может появиться в терминальной (уремической) стадии болезни.

    При амилоидозе наблюдаются также гиперфибриногенемия, тромбоцитоз, анемия (чаще при ХПН  или как проявления заболевания, при котором развился амилоидоз), костномозговой плазмоцитоз, повышение  содержания гексозаминов и снижение уровня кальция крови.

    Диагноз и дифференциальный диагноз. Амилоидоз следует подозревать при наличии нефропатии, стойкой тяжелой сердечной недостаточности, синдрома мальаб-сорбции, полиневропатии, которые трудно объяснить другими причинами. Во всяком случае при наличии нефротического синдрома у взрослых необходимо, помимо гло-мерулонефрита, исключить и амилоидоз, так же как при случайном обнаружении ХПН при обычных (или даже увеличенных) размерах почек и выраженной протеинурии. Вероятность амилоидоза увеличивается, если имеется гепато- и спленомегалия.

    Достоверным методом диагностики амилоидоза является биопсия почки. Достаточно часто амилоид обнаруживают и  при биопсии прямой кишки, печени, десны. При изолированном поражении  сердца диагноз может быть поставлен при эндомиокардиальной биопсии.

    Лечение. При вторичном амилоидозе направлено на лечение основного заболевания – применение антибиотиков или оперативное лечение при хронических нагноительных процессах, удаление опухоли и т. п. Кроме того, существуют средства, тормозящие развитие амилоидоза. С определенностью можно говорить о положительном влиянии на течение заболевания многолетнего приема по 100 – 150 г сырой печени ежедневно. На ранних стадиях амилоидоза почек возможно использование препаратов   4-аминохинолинового ряда и унитиола. Имеются сведения о тормозящем влиянии на развитие амилоидоза колхицина, который особенно эффективен при периодической болезни. Используют также диметилсульфоксид.

    Вопрос  о действии на течение амилоидоза глюкокортикоидов и цитостатиков не всеми авторами решается однозначно, однако наличие амилоидоза и особенно обусловленного им нефротического синдрома следует считать скорее противопоказанием для такой терапии. Необходимо отметить возможность использования препаратов (например, мелфалана), угнетающих функцию некоторых клонов лимфоцитов, в частности синтезирующих легкие цепи иммуноглобулинов, участвующих в формировании амилоидной фибриллы, что имеет отношение прежде всего к первичному амилоидозу и амилоидозу при миеломной болезни (АL-амилоид).

    При наличии ХПН, артериальной гипертензии, синдрома мальабсорбции, сердечной  недостаточности проводят также  симптоматическую терапию. При амилоидозе почек на стадии ХПН возможно применение гемо-диализа и трансплантации почки. 

    НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. 

    Характеризуется наличием высокой протеинурии (более 3,5 г в сутки), гипоальбу-минемии (ниже 30 г/л), гипопротеинемии и отеков. Понятие «нефротический синдром», предложенное Е. М. Тареевым в монографии «Анемия  брайтиков» (1929), сменило прежний термин «нефроз», используемый в настоящее время только для обозначения отечно-протеинури-ческого синдрома у детей (детский «липоидный нефроз») и амилоидоза почек (в практике патологоанатомов).

    Выделение нефротического синдрома трезвы»айно важно, так как он сопровождается значительными изменениями гомеостаза, часто очень тяжело переносится больным из-за распространенных отеков, может осложниться инфекцией, сосудистыми тромбозами, а также ухудшает прогноз, Обычно даже при выраженных признаках нефротического синдрома у больного долгое время сохраняется высокая клубочковая фильтрация и отсутствует артериальная гипертензия, однако спонтан-ные ремиссии у взрослых редки и болезнь прогрессирует с развитием ХПН, что всегда заставляет решать вопрос об активном лечении.