Аллергические реакции на антибиотики

     На  сегодняшний день детально изучены  метаболиты пенициллина и на их основе созданы диагностические аллергены. Для других групп антибиотиков аллергены  для постановки КП не разработаны, поэтому  КП применяются практически только для диагностики IgE-зависимых АР на пенициллин.

     В организме 95% пенициллина метаболизируется до пенициллоила, называемого главной детерминантой (рис. 2). Пенициллоил, связанный с полилизином (бензилпенициллоил полилизин), выпускается в виде коммерческого аллергена для постановки КП (Pre-Pen, Schwarz Pharma, США). Минорные детерминанты составляют около 5% метаболитов пенициллина и включают в себя пенициллоат, пенициллоил, пениллоат. В качестве смеси минорных детерминант пенициллина используют щелочной гидролизат пенициллина, последний, с известной долей условности, можно заменить «старыми» (7-14 дней) щелочными растворами бензилпенициллина, но в этом случае может быть не выявлено до 10% положительных реакций. 

     

Рис.  Строение главной и минорных детерминант пенициллина 

     Большая часть антител, которые вырабатываются в ответ на введение пенициллина, направлена против пенициллоила. Главная  детерминанта определяет развитие преимущественно  ускоренных и поздних реакций, в  частности, крапивницы. Минорные детерминанты, по-видимому, имеют особое значение, в развитии опасных для жизни  анафилактических реакций, хотя такие  реакции могут развиваться и  при сенсибилизации только к пенициллоилу. Антитела к минорным детерминантам  ответственны менее чем за 7% положительных  КП, однако при проведении КП только с главной детерминантой, может  быть пропущено 10-25% потенциально положительных  реакций. Положительные результаты КП к смеси минорных детерминант  указывает на высокий риск развития анафилактических реакций.

     В таблицах 7 и 8 приведены показания, противопоказания и методика проведения КП с b-лактамами. КП с главной и минорными детерминантами пенициллина являются сравнительно безопасной процедурой. При постановке КП с пенициллином, АР отмечаются лишь у 4 из более чем 4000 пациентов. Они проявлялись в виде кожного зуда, эритемы и проходили самостоятельно. Риск развития анафилактических реакций при постановке КП возрастает при внутрикожном введении препарата, а также при одновременном применении b-блокаторов. 
 

Таблица 7. Показания и противопоказания к проведению кожных проб с пенициллином

      

       
 

Таблица 8. Кожные пробы с b-лактамными антибиотиками

 
       

     В настоящее время не существует коммерческих диагностических аллергенов для  постановки КП с полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами или карбапенемами. Однако можно рекомендовать использовать КП с полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами, имипинемом как дополнение КП с главной и смесью минорных детерминант пенициллина. В этом случае возможно выявление сенсибилизации, обусловленной IgE, антителами не только к b-лактамному кольцу, но и к боковым цепям АП.

     Для диагностики клеточно-опосредованных АР (контактный аллергический дерматит) необходимо использовать аппликационные КП.

     Провокационные  пробы (ПП) проводятся в тех случаях, когда невозможна замена антибиотика, являющегося возможной причиной АР. Учитывая, что ПП потенциально опасны для жизни, при ее проведении следует соблюдать следующие условия:

• ПП противопоказаны, если пациент ранее перенес синдром Стивенса-Джонсона или ТЭН;
• пациента необходимо проинформировать о риске, связанным с и получить его согласие;
• процедура должна выполнятся специалистом, имеющим как опыт проведения ПП, так и опыт оказания помощи пациентам с анафилактическими реакциями;
• ПП должны проводиться в лечебных учреждениях, где возможно оказание помощи в условиях реанимационного отделения.

 

     Как правило, ПП начинают с дозы равной 1% от разовой терапевтической. Затем, если нет проявлений АР, повторно назначают  АП с интервалом 15 минут при парентеральном введении или 60 минут при приеме внутрь. При каждом повторном использовании  препарата повышают дозу в 10 раз, достигая терапевтической. Если у пациента в  течение последнего года имели место  тяжелые анафилактические реакции, процедуру постановки ПП необходимо начинать с 0,1% разовой терапевтической  дозы. Проведение ПП значительно безопаснее, чем использование полной дозы препарата, кроме того, ПП рассматриваются как  метод выбора для диагностики  псевдоаллергических реакций. В  России, учитывая отсутствие отечественных  и зарегистрированных зарубежных диагностических  аллергенов для постановки КП, ПП являются единственным достаточно информативным  способом диагностики лекарственной  аллергии.

     Подъязычный тест заключается в применении АП под язык в дозе 1/8 таблетки или 2-3 капли испытуемого препарата. Развитие общих или местных реакций наблюдают в течение 20 минут, а затем еще в течение 1-3 часов. Однако, очевидны существенные ограничения метода: он применим только в тех случаях, когда при сенсибилизации образуются антитела к нативной молекуле испытуемого препарата. Такие ситуации крайне редки, например, сенсибилизация к нативной молекуле пенициллина развивается менее чем у 1% пациентов.

     Тест  торможения естественной миграции лейкоцитов (ТТЕМЛ) in vivo сводится к подсчету в камере Горяева числа лейкоцитов в изотоническом растворе NaCl после полоскания им и испытуемым препаратом полости рта. Сначала проводят полоскание изотоническим раствором NaCl, затем раствором испытуемого АП, затем проводят еще два полоскания через 15 и 30 минут и подсчитывают количество лейкоцитов в последней порции. Тест считается положительным, если число лейкоцитов снизилось на 30% и более. Ограничения использования данного метода аналогичны как и для подъязычного теста, причины торможения миграции лейкоцитов при наличии аллергии немедленного типа остаются пока неясными (В.И.Пыцкий, 1991). Корреляция результатов ТТЕМЛ с клиникой требует дальнейшего изучения.

 
 

Лабораторные  методы

 

     Лабораторные  методы для диагностики лекарственных  АР можно разделить на несколько  групп:

1. методы, основанные на оценке дегрануляции тучных клеток или базофилов (тест Шелли, Овери, тест дегрануляции тучных клеток, реакция помутнения Уанье);
2. выявление специфических IgE (различные модификации радиоаллергосорбентного теста, иммуноферментного анализа, и др.);
3. методы, позволяющие оценить преимущественно клеточно-опосредованные реакции (реакция торможения миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов и др.);
4. оценка состояния различных звеньев иммунной системы, содержания медиаторов аллергического воспаления, метаболитов арахидоновой кислоты.

 

     Однако, в настоящее время, считать методы диагностики in vitro, достаточно надежными для клинической практики нельзя (А.Д. Адо, 1975; N.F. Adkinson, 1998). Так, например, с помощью радиоаллергосорбентного теста можно определить уровень IgE к главной детерминанте (пенициллоилу), однако, не существует коммерческих наборов для постановки РАСТ к минорным детерминантам пенициллина. Показано, что метод РАСТ менее чувствителен, чем КП.