Азид тимидина. Строение, механизм действия в лечении СПИДа

Государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«Новосибирский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения Российской Федерации»

(ГБОУ ВПО  НГМУ Минздрава России)

 

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ

Дисциплина «Химия вокруг нас»

Реферат

на тему: «Азид тимидина. Строение, механизм действия

в лечении СПИДа»

 

Выполнила:

Студентка 1-го курса группы №1

лечебного факультета

И.Ю.Круподерова

Проверила:

Зубова Анна Владимировна,

старший преподаватель

Оценка: ____________

Подпись: ____________

 

 

 

 

Новосибирск

2015

Содержание

Введение …………………………………………………………………………………………………………  3

История открытия …………………………………………………………………………………………… 4

Получение ……..……………………………………………………………………………………………….. 5

Механизм действия ….……………………………………………………………………………………. 6

Проблемы, связанные с использованием азидотимидина ………………………….. 7

Заключение ……..……………………………………………………………………………………………… 8

Список литературы …………………………………………………………………………………………. 9

Приложение ……….…………………………………………………………………………………………. 10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2

Введение

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) – заболевание, которое считается одной из самых страшных и опасных бед современной цивилизации. Повышенное внимание, которое уделяется СПИДу, связано с тем, что на протяжении многих лет ученые не могут найти лекарство против неконтролируемого разрушения иммунной системы. Как результат, борьба со СПИДом ведется в основном с помощью профилактики болезни и распространения информации о ней среди жителей Земли.

Но все же есть препараты, которые вполне удачно используют для лечения СПИДа. Главным образом в качестве мишени для воздействия на вирус наибольшее внимание привлек к себе следующий этап жизненного цикла вируса - синтез вирусной ДНК обратной транскриптазой. Здесь видятся особые преимущества, поскольку этот этап характерен только для ретро вирусов и не имеет отношения к клетке-хозяину.

В поисках средств против ретровирусов с самого начала уделялось первостепенное внимание этой задаче. В частности исследовались соединения, называемые дезоксинуклеозидами, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы. Это аналоги нуклеозидов, т.е. по структуре они очень близки к нуклеотидам, служащим мономерами ДНК и РНК. Одно из таких соединений - 3-азидо-2,3-дидезокситимидин, или азидотимидин, о котором дальше и пойдет речь.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

История открытия

После открытия этих сведений азидотимидин был синтезирован в 1964 г. и первоначально предназначался в качестве противоракового препарата. В 1985 г. было обнаружено, что он является мощным ингибитором размножения вируса иммунодефицита человека (HIV) в культуре Т-лимфоцитов в концентрациях 1 - 5 мкМ (0,25 - 1,25 мкг/мл). При этом не наблюдалось заметной токсичности азидотимидина при концентрациях 20 - 50 мкМ или менее. Вскоре было показано, что азидотимидин эффективно действует у больных СПИДом при концентрации в организме 1 - 5 мкМ, как и предсказывалось на основании исследования в культуре Т-клеток.

Было показано, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) содержит РНК-й геном, в составе которого имеются как стандартные гены ретровирусов, так и необычные небольшие гены с множеством функций. Последние в частности подвержены мутациям с высокой скоростью вследствие низкой точности репликации, вызванной свойствами обратной транскриптазы. Эта вирусная обратная транскриптаза иммунодефицита человека оказалась наделенной значительно большим сродством к азидотимидину, чем к природному дезокситимидинтрифосфату (dTТФ). Азидотимидин конкурентно тормозит связывание dTТФ, вызывая тем самым окончание синтеза вирусной РНК.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

Получение

Получение азидотимидина до некоторого времени было очень большой проблемой. Общими недостатками получения являются, во-первых, труднодоступность исходного соединения – тимидина, получаемого из природного сырья, т.е. из ДНК, где содержание тимидина очень низкое (примерно 5%); во-вторых, путь его получения технологически очень сложен из-за трудности очистки тимидина; в-третьих, получение тимидина синтетическим путем усложняется вследствие образования смеси a- и β- аномеров (примерно 1:1) тимидина, где нужным веществом является только β-аномер, выделение которого предлагает проведение сложных технологических приемов, в частности хроматографическое разделение a- и β- аномеров тимидина. Указанные технологические сложности приводят к удорожанию и труднодоступности исходного тимидина.

В 2012 году было предложено техническое решение. В качестве нового исходного соединения теперь предлагают использовать D-ксилозу, которая характеризуется дешевизной, доступностью и производится отечественной промышленностью в больших количествах. Кроме того, ее использование позволяет получить целевое соединение в более мягких режимах условиях с получением необходимого β-аномера производного тимидина, что исключает использование трудоемкого хроматографического разделения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5

Механизм действия

Каким же образом это соединение защищает клетки от вируса иммунодефицита человека (HIV)? Суть состоит в том, что оно близко по структуре к нуклеозиду тимидину, входящему в состав ДНК. В клетке азидотимидин подвергается ферментативному фосфорилированию: к нему присоединяется цепочка из трех фосфатных групп. Азидотимидин трифосфат и есть активная форма препарата. (Вводить в организм непосредственно азидотимидинтрифосфат нельзя, так как клетки не способны его поглощать.) Азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата - одного из мономеров ДНК. По-видимому, механизм подавления синтеза вирусной ДНК двоякий: конкурентное ингибирование и терминация синтеза цепи ДНК.

Конкурентное ингибирование состоит в том, что азидотимидинтрифосфат связывается с обратной транскриптазой в том участке, который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфаты. При терминации синтеза цепи ДНК обратная транскриптаза ошибочно включает азидотимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата, но присоединение следующего нуклеотида невозможно, потому что в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильной группы, которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом. Вирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез прекращается.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6

Проблемы, связанные с использованием азидотимидина

Соединение эффективно против рядов ретровирусов, но только в форме трифосфата. Поэтому его эффективность как терапевтического средства определяется тем, насколько легко оно проникают в клетки и фосфорилируется клеточными ферментами (киназами). Кроме того, процесс фосфорилирования этого соединения различается у разных видов, так что модели на животных могут быть неадекватными для предсказания эффективности конкретного азидотимидина в организме человека.

Очень важно, может ли обратная транскриптаза вируса измениться в результате мутаций таким образом, что больше не будет ингибироваться азидотимидином. Это вопрос вовсе не праздный. Азидотимидин эффективен постольку, поскольку обратная транскриптаза вируса предпочитает азидотимидинтрифосфат тимидинтрифосфату, связывает его и включает в ДНК, в то время как ДНК-полимеразы клеток млекопитающих не обладают таким сродством к азидотимидинтрифосфату, синтез клеточной ДНК не нарушается и клетка продолжает успешно функционировать. Не исключено, что обратная транскриптаза могла бы утратить предпочтение к азидотимидинтрифосфату. И тогда эффективность этого вещества свелась бы к нулю.

Будучи довольно эффективным препаратом на данный момент, азидотимидин имеет ряд побочных эффектов, что также не очень хорошо сказывается на пациенте при его приеме. Это анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; повышенная утомляемость, головная боль, парестезии, астения, сонливость, извращение вкуса, кардиалгия, миалгия; гастралгия, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, метеоризм, панкреатит; повышение активности "печеночных" трансаминаз, гиперкреатининемия, повышение активности сывороточной амилазы; лихорадка, развитие вторичной инфекции; бессонница, депрессия, учащение мочеиспускания, озноб, кашель. И это еще не полный список побочных эффектов. 

 

 

7

Заключение

В настоящее время исследователям не стоит связывать свои надежды с каким-либо одним методом лечения или лекарственным препаратом против вируса иммунодефицита человека - напротив, необходимо приложить все усилия, чтобы разработать множество различных агентов, способных атаковать вирус на различных этапах его жизненного цикла.

Опыт изучения азидотимидина может быть хорошим примером при доведении препаратов до стадии, когда их можно будет использовать для лечения больных. С того момента, как была обнаружена активность азидотимидина против вируса иммунодефицита человека до утверждения препарата для применения в медицинской практике прошло уже около десяти лет. Несомненно, столь быстрый прогресс объясняется тщательными, научно обоснованными клиническими испытаниями. Трудно переоценить значение метода испытаний с контрольной группой - как для успеха будущих средств лечения СПИДа, так и для изучения этого заболевания в целом, без чего немыслима победа над ним.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8

Список используемой литературы и Интернет-ресурсов

1. https://ru.wikipedia.org/wiki/Зидовудин
2. http://dommedika.com/phisiology/870.html
3. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов: учебник для студентов вузов/ ред. Ю. А. Ершов. -7-е изд. -М.: Высшая школа, 2009
4. Тюкавкина, Н.А. Биоорганическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зурабян.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9

Приложение

Строение молекулы азид тимидина (1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10