Алкогольдегидрогеназа

 

 

 

 

 

 

 

ГЛАВА 2 УЧАСТИЕ АДГ В ИНТЕГРАЛЬНЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

 
 
В нашем организме АДГ (табл. 2) участвует во многих химических реакциях.

 

Мы остановимся на тех, в которых АДГ занимают ключевые позиции. К ним относится, прежде всего, окисление (превращение) ретинола (витамина А - способствует нормальному обмену веществ, росту и развитию организма и др.) в ретиналь (ближайший предшественник ретиноевой кислоты). Главным центром синтезом ретиналя признаны надпочечники, где АДГ I и, в особенности, АДГ IV проявляют высокую активность. Также ретиналь будет образовываться в сетчатке глаза и в подкожной клетчатке. При этом окисление свободного ретинола происходит при помощи АДГ во внутриклеточной жидкости, а связанный с белками ретинол — в митохондриях при помощи КЦОР. Установлено также важное значение АДГ IV и АДГ I на ранних стадиях развития надпочечников у зародыша после оплодотворения.

В поддержании оптимального уровня нейромедиаторов (биологически активных химических веществ, посредством которых осуществляется передача электрического импульса от отростка одной нервной клетки на другую нервную клетку), важную роль выполняют ферменты, осуществляющие образование и разрушение нейромедиаторов.

Далее описывается пути превращения части нейромедиаторов, которые влияют на психические процессы в головном мозге. В норме 5-гидроксииндол-3-ацетальдегида образуется из серотонина (серотонин — важное влияет на работу мозга и др. функции). Под действием АДГ I, образуется 5-гидрокситриптофол, выводящийся с мочой. Уменьшение образования 5-гидрокситриптофола будет снижать влечение к алкоголю, формировать к нему отвращение. Сходная ситуация выявлена и в отношение превращений норадреналина и дофамина (это ещё два очень важных нейромедиатора, необходимых для работы нервной системы). Чтобы нервная система работала хорошо (которая регулирует работу всего организма), эти нейромедиаторы должны образовываться в достаточном количестве и быстро разрушаться, после передачи нервного импульса. В процессе разрушения норадреналина, поступающего в кровь и тканевые жидкости, образуется 3,4-диоксифенилгликоль, при участии АДГ II.

Заслуживают внимания также данные о способности АДГ участвовать в реакциях превращения γ-аминомасляной кислоты(которая отвечает за процессы торможения в нервной системе — чтобы не было перенапряжения) в γ-оксимасляную кислоту, которая сама является нейромедиатором и антиоксидантом (стабилизирует оболочки клеток, уничтожает (связывает) свободный кислород и перекиси).

Способность АДГ I управлять процессами превращения гормональных гидроксистероидов (гормоны, регулирующие обменные процессы, в том числе и половые гормоны) не вызывает сомнений. Однако открытие многочисленного семейства КЦОР, не позволяет пока вполне объективно оценить значимость АДГ в этой области превращений биорегуляторов. Многие КЦОР оказались достаточно специфичными регуляторами превращений половых гормонов.

Подобная картина складывается и в образовании и биотрансформации холестерина, ω-оксижирных кислот и простагландинов, где пока трудно дифференцировать роли АДГ и КЦОР.

Весьма сложной и противоречивой представляется роль АДГ в системах детоксикации (обезвреживании) ксенобиотиков (химических ядов созданных человеком). Выше упоминалось уже, что АДГ I и АДГ IV служат обезвреживанию эндогенного (внутреннего) ацетальдегида в условиях, когда существенные количества этанола не поступают извне (не употребляет алкоголь) и, наоборот, генерируют повреждающие организм количества ацетальдегида при алкоголизме. Ещё более противоречивой эта же ситуация оказывается в аспекте влияния на влечение к этанолу, ибо ацетальдегид является важным фактором, способным снижать это влечение. (С одной стороны сам ацетальдегид может разрушать организм, но он сам способствует снижению влечения к алкоголю). Частично эти противоречия смягчаются, но не преодолеваются полностью, если оценивать активность АДГ I, АДГ IV к активности АцДГ. При повышении содержания этанола (человек выпил) АДГ I и АДГ I усиленно синтезируют ацетальдегид, который, в свою очередь, обезвреживается действием АцДГ. Способность АДГ регулировать обменные процессы нейромедиаторов, может приводить к негативной роли и способствовать влечению к этанолу, если АДГ увеличивает свою активность (например — принял алкоголь).

Окисление (обезвреживание) метанола с участием АДГ I ведет к образованию высокотоксичного формальдегида, хотя и протекает значительно медленнее, чем окисление этанола. При поступлении большого количества метанола извне образуется сразу много формальдегида, который не успевает обезвреживать АДГ III в глютатионзависимой реакции.

Поэтому, введение внутривенно этанола замедлит окисление метилового спирта АДГ I, и даст возможность АДГ III справиться с формальдегидом раньше, чем умрёт человек от отравления формальдегида. На этом основан своеобразный путь облегчения отравлений метанолом посредством введения значительных количеств этанола.

Роль АДГ в превращениях экзогенных гликолей (химических промышленных ядов) также не может рассматриваться как детоксицирущая (обезвреживающая) (АДГ при таких отравлениях запускает токсические реакции, которые могут убить человека, поэтому надо часть АДГ делать другую работу — например окислять этиловый спирт). При поступлении значительных количеств этиленгликоля происходит его окисление до соответствующего альдегида и далее до щавелевой кислоты, обладающей выраженной токсичностью. Один из путей подавления этого процесса состоит в отвлечении АДГ посредством введения при отравлениях этиленгликолем существенных количеств этанола.

Описанные реакции подчёркивают, что АДГ III, окисляющий формальдегид, работает медленнее, чем АДГ I и АДГ IV окисляют метиловый спирт до формальдегида.

Участие АДГ I и АДГ IV в превращениях ω-оксижирных кислот связано с обезвреживанием продуктов перекисного окисления липидо (связывание вредного свободного кислорода и перекисей внутри клеток).

Постоянно растет перечень ксенобиотиков (промышленных ядов), в связывании и обезвреживании которых АДГ принадлежит важная роль. Целое семейство канцерогенных аминоазокрасителей связываются АДГ I с высоким уровнем афинности (химического сродства, способности взаимодействовать друг с другом). Важная группа токсических соединений бензина, сигаретного дыма и продуктов, выделяющихся при производстве резины, также обезвреживаются с участием АДГ. При этом следует отметить главные органные барьеры, где АДГ I, АДГ III и АДГ IV осуществляют эти функции, – слизистая оболочка желудка, печень и кожа.

Детоксицирующие (обезвреживающие) функции в отношении гликолей, как уже упоминалось, осуществляет АДГ II.

Таким образом, интегральные биохимические и физиологические функции АДГ входят в число ключевых для ряда систем организма млекопитающих. Все изложенное позволяет понять смысл полиморфности (многообразия,и вариабельности) и очень широкого распространения АДГ в органах и тканях, а также некоторые особенности эволюции этого семейства энзимов (ферментов). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ГЛАВА 3 РОЛЬ АДГ В МЕХАНИЗМАХ ВЛЕЧЕНИЯ К АЛКОГОЛЮ 

Роль АДГ в механизмах влечения к алкоголю представлялась в конце 80-х годов достаточно очевидной. Повышенная активность АДГ I и сниженная активность АцДГ, как уже отмечено выше, характерны для популяций людей, у которых быстро возникает аверсивный синдром (отвращение к алкоголю), ограничивающий первичное потребление спиртных напитков. Сильными аверсивными факторами оказались ингибиторы ацетальдегиддегидрогеназы (АцДГ) – оказались синтезированные лекарственные формы, такие как тетурам, цианамид и др., занявшие определённое место в терапии (лечении) алкоголизма. Таким образом, роль АДГ I в алкогольной мотивации казалась достаточно определённой в качестве одного из факторов, генерирующих ацетальдегид при повышенных концентрациях этанола. Постепенно, однако, появились данные, указывающие на гораздо более сложную роль АДГ I. Главным фактором, противоречащим «ацетальдегидному» механизму, оказалось снижение влечения к этанолу как при активной, так и пассивной иммунизации к АДГ I. Иными словами, механизмы, которые могут влиять на отвращение к алкоголю, не ограничиваются только активностью ферментов АДГ. На сегодняшний день доказан действие иммунной системы, которая также влияет на этот процесс. При этом человек может сформировать этот иммунитет, допустим, при помощи прививок.

Использование иммунологических методов представляет особый интерес, так как они открывают возможность весьма длительного изменения активности АДГ при незначительном числе воздействий на экспериментальное животное . Длительность эффектов при первичной активной иммунизации измеряется месяцами, а после реиммунизации – годами. В этом состоит очевидное преимущество перед использованием фармакологических ингибиторов (например, пиразола), которые приходится вводить ежедневно – две прививки на несколько лет. Вместе с тем, очевидны и трудности иммунологического подхода. Слишком интенсивная индукция (активация) аутоантител к АДГ может вызвать значительную патологию – аутоиммунную болезнь (когда сама иммунная система начинает разрушать собственный организм). Поэтому необходима отработка режима иммунизации, не вызывающего столь значительного снижения активности АДГ, которое может глубоко нарушить функции ряда описанных выше интегральных систем организма. Для разработки таких вакцин (прививок) специально подбираются ферменты АДГ, которые будут не одинаковы, и в тоже время близки по строению. В эксперименте на белых крысах была избрана АДГ I лошади. Различия в первичной структуре АДГ лошади и крысы близки к 20%. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

Алкогольдегидрогеназа и ее значение в формировании так называемого аверсивного поведения, выраженного в негативной реакции на прием алкоголя — тема недостаточно изученная, но пользующаяся вниманием ученых. Связано это как минимум с тремя причинами.

Во-первых, решение вопроса о том, почему у некоторых народностей отмечается непереносимость алкоголя и каким образом этот факт связан с образованием тех или иных изомеров алкогольдегидрогеназы в организмах представителей этих народностей, позволит найти оптимальный путь лечения алкоголизма.

Во-вторых, определенную ясность должно внести решение такого вопроса, как присутствие небольших доз этанола в организме человека — и при этом алкогольная зависимость или, наоборот, резкое аверсивное поведение не обязательно разовьются у человека.

И, наконец, алкогольдегидрогеназа как полифермент, может быть использована в качестве средства регуляции многих физико-биохимических процессов в человеческом организме.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 

1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия — М.: Медицина, 1998.
2. Ван Дерберг Карен, Бувальда Виктор -Учебное пособие по наркологии для преподавателей медицинских институтов
3. Ингерлейб Михаил -Полный справочник анализов и исследований в медицине
4. Карпищенко А.И. - Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник, 2001 г.
5. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. -Клиническая оценка результатов лабораторных исследований - Учебное пособие

6. Покровский В.М. ,Коротько Г.Ф.- Физиология человека

7. Попова Т.Н., Рахманова Т.И.,  Попов С.С. Медицинская энзимология
8. Семендяева М.Е. и др., 1981
9. Яковлева Г.Е.. ферменты в клинической биохимии
10. http://meduniver.com/Medical/Physiology/135.html
11. http://www.fermento.ru/blood-tests/biochemical/enzymes/26.php