Сцепление и рекомбинация. Мутации: роль в эволюции и индивидуальном развитии

"Горячие пятна"  мутаций внутри гена распределены  неравномерно. Они характерны не  только для спонтанного мутирования, но и при воздействии определенными химическими агентами.  

Например, разберем мутации в гене CFTR, которые вызывают муковисцидоз – заболевание, связанное с дефектом проводимости ионных каналов, проявляется в виде заболеваний легких и др. В этом гене описано уже больше тысячи разных мутаций. На графике представлена частота разных мутаций в разных частях гена, видно, что распределение частоты неравномерно в разных его участках – экзонах. Частота встречаемости в популяции разных мутаций одного гена различается в тысячи раз. 

Если смотреть реальное распределение мутаций среди  людей, оказывается, что каждая из них  присутствует со своей частотой в  группе, живущей на данной территории. Например для России мутация ΔF508 встречается у 80% больных. А остальные мутации составляют менее 20%, некоторые же не встретятся в России вообще.  

На этом слайде показано, как растет частота мутаций с  увеличением дозы облучения. Частота  мутаций линейно растет с увеличением  дозы радиоактивного облучения. «Безопасной» дозы облучения нет (нет порога). Повреждения происходят при любых  дозах, так что понятие порога чисто юридическое.  

На рисунке выше показано, что при воздействии  мутагенами нет нижнего порога дозы. В данном случае показана ситуация с рецессивными мутациями, аналогичная  ситуация и с доминантными. Поскольку  все время есть какое-то фоновое  мутагенное воздействие, то можно подумать, что число мутаций в поколениях должно все время расти 

Действительно, после  мутагенного воздействия (Хиросима, Чернобыль, Бхопал, Орандж эйджент) частота мутаций растет. Растет также и процент опухолевых заболеваний, так как повреждается геном соматических клеток. Однако после снятия мутагенного воздействия доля мутантов не увеличивается, а только снижается в поколениях из-за гибели и пониженной жизнеспособности мутантов. Если ребенок родился, значит наиболее существенные для развития гены у него нормальные, ведь в противном случае он бы умер на эмбриональной стадии. Основной летальный эффект мутаций реализуется еще на клеточном уровне, а не на организменном уровне. Клетка запрограммирована не пропускать мутации в следующее поколение. Есть специальный молекулярный механизм отслеживания повреждения в ДНК, еще до того как поврежденный участок понадобится для реализации функции. Если окажется, что ДНК повреждена и не может быть исправлена (репарирована), то в такой клетке станет работать запрограммированная система самоубийства. Вероятно, основная часть мутаций приводит к дефектам функционирования и гибели уже на стадии первых делений оплодотворенной яйцеклетки, меньшая часть проявляется позже и приводит к спонтанному аборту, еще реже – к рождению ребенка с аномалиями.  

Хотя эта частота  была повышенной после ядерного взрыва, уже через два поколения (сейчас) у жителей с Хиросимы частота  наследственных аномалий и опухолевых заболеваний такая же и даже ниже, чем в других городах Японии, так  как население этого города оказалось  под пристальным вниманием врачей, проводилось больше профилактики и  т.д. Что же касается опухолевых заболеваний, то во втором поколении частота заболеваний  уже не будет больше, так как  это эффект повреждения соматических клеток, не передающееся по наследству, не учитывая некоторые конкретные болезни.  

В Чернобыле, после  точки максимума, частота аномалий при рождении снизилась в 8 раз  за первые 10 лет после радиоактивного выброса. Если произошла доминантная  летальная мутация, то она будет  устранена уже в следующем  поколении. Если же мутация рецессивная, то частота мутации будет все  время падать в поколениях (тем  быстрее чем более выражен ее вредный эффект) и это будет монотонно убывающей функцией.

Генетика популяций  

До этого мы говорили о том, что происходит с индивидом, но с точки зрения эволюции больший  интерес представляют изменения  внутри популяций. В каждом поколении  частота каждого аллеля данного гена и частота каждого генотипа по этому гену сохраняется постоянной. Правда при условии, если отбора нет, если среда не меняется, если подбора пар нет (свободно скрещивающася или панмиктическая популяция), если нет миграции (притока генов извне) и еще много всяких «если». В этом случае и частоты фенотипов постоянны.  

Например, мы по внешности  распознаем людей с данной территории как один народ, хоть люди и разные. Это происходит потому, что частоты  аллелей в данной популяции постоянны  в поколениях, а, следовательно, постоянны  и частоты генотипов. Ну а среда  вокруг все та же – поэтому и  частоты фенотипов не меняются. Вот  эту совокупность фенотипов мы и  воспринимаем либо как общую (один народ), либо как другую (другой народ).  

Если мы будем  рассматривать коренных жителей  достаточно удаленных регионов (несколько  тысяч километров) то принять решение, что народы, или даже расы, разные, труда не составит. А вот если посмотреть на такие же группы, разделенные  расстоянием в сотни километров, не говоря уж о десятках километров, то возникнут большие затруднения, где же границу провести. Потому что границы-то объективной, генетической, нет. Есть только непрерывный ряд  частот огромного количества аллелей, причем со своим направлениями и градиентами изменения в географическом пространстве.  

Приведем для наглядности  такой пример, иллюстрирующий постоянство  частот аллелей в поколениях одной  популяции. Для человека известен доминантный  ген Т (Taster – дегустатор). Носитель его обладает свойством определять на вкус слабый раствор фенилтиокарбамида как горький. Обладатель рецессивной аллели этого гена в гомозиготном состоянии (tt) тот же раствор определяет как безвкусный. Присутствие такого гена можно тестировать как на уровне генотипа, так и на фенотипическом уровне: «чувствует-не чувствует» горечь. Определено, что частота «дегустаторов» в данном поколении 0,36, а «не дегустаторов» - 0,64. «Не дегустаторы» несут два аллеля tt, следовательно, частота аллеля в популяции равна корню квадратному из этой величины (0,64), то есть частота аллеля t в популяции равна 0,8. В сумме частота двух аллелей равна 1, cледовательно, частота аллеля Т равна 1 – 0,8 = 0,2. Зная частоты аллелей в гаметах (сперматозоидах и яйцеклетках) можно рассчитать частоты генотипов и фенотипов которые получаться в следующем поколении. 

0,2 T  

0,8 t  

0,2 T  

0,04 TT  

0,16Tt  

0,8 t  

0,16Tt  

0,64tt  
 

Нетрудно видеть, что частоты генотипов и фенотипов  по гену Т остались неизменными в следующем поколении. 

 Что можно ожидать  в этом поколении по частотам  аллелей в гаметах? Гаметы с  аллелем T будут возникать от гомозиготы TT 0,04*2 + от двух гетерозигот Tt "дегустаторов" 0,16*2 = сумма 0.4. Гаметы с аллелем t будут возникать от недегустаторов tt 0,64*2 + от двух гетерозигот Tt 0,16*2 = 1.6. Соотношение частот аллелей в гаметах 0,4:1,6= 0,2:0.8, то есть такое же как и в предыдущем поколении.  

Отсюда следует, что  в указанной популяции в поколениях поддерживается одинаковое соотношение  частот аллелей (0,2T:0,8t), и фенотипов (64% "недегустаторов" и 36% "дегустаторов"). 

Неизменность генетического  состава свободно скрещивающейся (панмиктической) неограниченной по численности популяции, существующей в отсутствии отбора, называется правилом (законом) Харди-Вайнберга.  

Поскольку свободное  скрещивание означает случайное  объединение гамет, несущих аллель T или t , то при частоте p аллеля T и частоте q аллеля t (заметим, что при наличии только двух аллелей, подобно рассмотренному выше случаю, p+q=1) распределение генотипов TT, Tt и tt неизменно и соответствует уравнению 

p 2 TT + 2pq Tt + q 2 tt=1  

Если в популяции  соблюдается указанное соотношение  между частотами аллелей и  генотипов, то она называется равновесной  по данному гену. Для каких-то генов  это равновесие между частотами  аллелей и генотипов может  не соблюдаться. Отклонение от равновесного распределения частот генотипов  может наблюдаться по статистическим причинам в выборках малого размера, в популяциях с отсутствием панмиксии и по другим причинам. Одной из причин неравновесия частот аллелей и генотипов считается отбор. Степень отклонения от равновесия указывает на интенсивность отбора. 

На прошлой лекции было рассказано о летальной рецессивной  мутации у мышей. Если скрещиваются две желтых мыши, гетерозиготных по гену окраски (несут доминантный  в определении цвета аллель Yellow, обознчаемый буквой Y, и рецессивный аллель белой окраски y), то появляются мыши желтые и белые. Они находятся в соотношении 2:1, а класса YY нет. Оказывается, что эмбрионы c генотипом YY есть, но они гибнут до рождения (в отношении летального эффекта аллель Y рецессивен). При этом, естественно, равновесие Харди-Вайнберга среди родившихся мышей не будет соблюдаться.  

Отмечу, что для  генов, которые просто оказались  рядом с геном Y в хромосоме, равновесие Харди-Вайнберга тоже не будет соблюдаться. При исследовании этих генов может показаться, что сами они находятся под действием отбора, хотя они просто оказались сцеплены с тем геном, по которому жестко происходит отбор. Это явление приходится достаточно часто разбирать в генетике – какое изменение в хромосоме является причинным для наблюдаемого признака, а какое просто сцеплено с наблюдаемым признаком. 

Для подавляющего большинства  исследованных у человека аллелей  соблюдается равновесие Харди-Вайнберга – соотношение между частотами аллелей и частотами генотипов. То есть большинство генов адаптивно нейтральны в данных условиях.  

Когда мы говорим  о частоте встречаемости конкретного  аллеля, надо учитывать, что эта величина, которая характерна для данного места и времени. Говорить о частоте гена для человечества вообще бессмысленно. Частоты могут быть своими для каждой территории и каждой популяции, и могут различаться в десятки раз. Об этом будет рассказано в лекции 21. Частота аллеля на данной территории может меняться в результате резких изменений численности популяции, отбора или миграций. Последняя причина – наиболее частая.

Естественный и  искусственный отбор 

В Спарте, как известно, детей с отклонениями бросали  в пропасть, чтобы население в  следующих поколениях стало лучше. Но эти меры по элиминации индивидов  с фенотипическими отклонениями от нормы не только аморальны, но и  генетически бессмысленны. Относительная  частота гетерозигот в поколениях сокращается значительно медленнее, чем частота рецессивных гомозигот. Полное устранение из популяции рецессивных гомозигот в каждом поколении не приводит к их окончательному исчезновению даже в сотом поколении, так как гетерозиготные особи являются постоянными поставщиками рецессивных гомозигот.  

Иогансен в 1903 году исследовал, как будут наследоваться вариации, которые наблюдаются, в генетически однородной группе индивидов. Он взял самое маленькое и самое большое растение из самоопыляющихся бобов, получал от таких «крайних» потомство в шести поколениях, и посмотрел, что будет в шестом поколении. Оказалось, что потомство от самых мелких не отличается от потомства самых крупных ни по средней величине признака, ни по ее дисперсии. 

 Самоопыляющиеся  растения по природе своей  генетически однородны – это  набор чистых линий. Изменчивость  по размеру, которая проявлялась  в чистых линиях, не является  наследственной. Она называется  модификационной изменчивостью, зависящей только от условий среды. В генетически однородной группе изменения, которые мы можем наблюдать, в том числе благоприобретенные, унаследоваться не могут. То есть отбор при отсутствии генетического разнообразия даже при наличии разнообразия внешнего, неэффективен. 

Пример ненаследственной модификационной изменчивости у человека - это, например, акселерация, которая проявилась после войны в разных странах. Например, средний рост японцев стал больше на 20 см, хотя понятно, что частоты аллелей генов, и генотипов в этой популяции мало изменились за два поколения, прошедших после войны.  

Если популяция  генетически гетерогенна (потомство  второго поколения, F2), то отбор по фенотипу расчленяет ее на неперекрывающиеся  группы с различающимися генотипами уже за два поколения (потомство  четвертого поколения F4). На рисунке  это проиллюстрировано для длины  венчика у табака. В одной группе велся отбор растений с длинным венчиком, в другой - с коротким. То сеть отбор при генетическом разнообразии в популяции возможен. 

Отбор естественный и искусственный действует только на генетически гетерогенные группы индивидов. Эволюция - это отражение  сдвига частот аллелей в популяции. Индивид, как уже упоминалось, не эволюционирует