Неходжинские лимфомы

Не-В, не-Т-клеточные  лимфомы составляют очень небольшой  процент случаев и представлены в основном либо увеличением периферических лимфатических узлов, либо поражением носоглотки или кожи. Для этого иммунофенотипа характерным является поражение области головы и шеи.

Клиническая картина  ККЛ часто характеризуется увеличением  лимфоузлов средостения, что нередко  на первых этапах обследования позволяет  думать о лимфобластной лимфоме. Однако при КЛЛ синдром сдавления верхней полой вены не является характерным и встречается нечасто. Но для ККАЛ характерно наличие общих симптомов, вовлечение периферических лимфоузлов, которые часто выглядят воспаленными и болезненными, нередко поражается кожа.

Для крупно-В-клеточных лимфом характерно поражение брюшной полости, грудной клетки, периферических лимфоузлов и костей. Иммунофенотипирование опухолевой ткани в данном случае имеет решающее значение, главным образом, для дифференциальной диагностики с Т-клеточными лимфомами.

 

Диагностика

 Особенностью  детских НХЛ является быстрый  прогрессирующий рост опухоли, поэтому  необходимо установить диагноз как  можно быстрее.

 Диагностируется НХЛ на основании исследования опухолевой ткани. Для этого показано проведение открытой биопсии. Материал должен быть взят в достаточном количестве для проведения морфологического, иммунологического, цитогенетического и молекулярно- генетического исследования.

 Если состояние  больного крайне тяжелое, то диагноз  может быть установлен с использованием менее инвазивных методов: чрезкожная аспирационная биопсия периферических лимфоузлов или больших опухолевых масс, исследование спинно- мозговой жидкости, плевральной или асцитической жидкости, костного мозга.

 Рентгенологическое  исследование органов грудной клетки в двух проекциях является обязательным и очень информативным методом диагностики, позволяющим выявить увеличение лимфоузлов средостения, нередко с плевритом. В последние годы при исследовании грудной клетки предпочтение отдается КТ, особенно для подтверждения ремиссии.

 УЗИ органов  брюшной полости и малого таза- первый и важный метод исследования, позволяющий выявить или заподозрить  поражение печени, селезенки, забрюшинных  лимфоузлов, почек и других органов.

КТ брюшной  полости и малого таза- самый точный и необходимый метод исследования. Остеосцинтиграфия выявляет поражение костей скелета. Изотопный метод исследования нередко на 3-6 месяцев раньше выявляет вовлечение костей нопережает клинические проявления.

Сцинтиграфия  с 67Ga (препаратом, тропным к лимфоидной ткани) позволяет выявить очаги явного и, нередко, скрытого поражения, которые могут быть подтверждены уже последующим прицельным обследованием. Метод очень полезен для динамического наблюдения за пациентом.

Аспирационная биопсия костного мозга должна быть выполнена из трех, а по ряду авторов из пяти мест, что позволяет увеличить вероятность выявления диссеминированных форм заболевания и снижает возможность недооценить степень распространения процесса.

 Клинический анализ крови- при первичном обследовании может не иметь никаких отклонений от нормы, однако нередко выявляются бластные формы или панцитопения (что может быть косвенным признаком поражения костного мозга)

 Биохимическое исследование сыворотки крови необходимо при первичном обследовании и в процессе наблюдения за больным. Самым важным биохимическим показателем является уровень лактат-дегидрогеназы (ЛДГ). ЛДГ- показатель уровня пролиферации опухолевой ткани и спонтанного лизиса опухолевых клеток. Активность ЛДГ определяет группу риска при лечении В- клеточных лимфом.

 В начале терапии  чрезвычайно важно определение  уровня мочевой кислоты, как показателя степени распада опухоли, для  коррекции инфузионной терапии  с целью предотвращения мочекислого  инфаркта почек.

Важны также  и другие биохимические показатели крови, определяющие функцию печени, почек, свертывающей системы крови. Но они не являются специфичными для лимфомы.

 Сцинтиграфия  почек, изотопная ренография, проба  Реберга - необходимы для диагностики  опухолевого процесса, для оценки функции почек перед проведением в дальнейшем нефротоксичной терапии.

 Оценка степени  распространения опухолевого процесса.

Стадирование  НХЛ проводится в соответствии с  модифицированной классификацией S. Murphy.

Стадия I. Одиночный  узел или одиночная опухоль без местного распространения.

Стадия II. Несколько  узлов или экстранодальные проявления по одну сторону от диафрагмы без или с местным распространением. Для В-клеточных и ККЛ стадия II делится на подстадии:

II R: резектабельная. Опухоль микроскопически полностью удалена

II NR: нерезектабельная. Опухоль микроскопически полностью  не удалена 

Стадия III. Локализация  опухоли по обе стороны от диафрагмы. Все опухоли в грудной клетке. Все распространенные опухоли в  брюшной полости. Эпидуральные опухоли.

Стадия IV. Независимо от локализации первичной опухоли  при вовлечении костного мозга (<25% бластов), цнс и/или с поражением скелета 

ОЛЛ. Более 25% бластов  в костном мозге 

 

Принципы  терапии

Уже в 1970 году было установлено, что В- клеточные и  не-В- клеточные лимфомы (Т- клеточные, не-В и не-Т- клеточные)- это различные болезни. Эта концепция чрезвычайно существенна для понимания природы детских НХЛ и для правильного ведения этих пациентов.

 Лечение детских  НХЛ прошло три этапа. До 1970 года лечение осуществлялось практически бессистемно, что позволяло излечивать лишь 19% больных. После 1970 года в США, Франции и Германии почти одновременно были созданы первые лечебные программы для НХЛ, которые улучшили выживаемость больных до 35%. Интенсификация лечения (введение новых препаратов, увеличение доз, однако без принципиального разграничения разных типов опухолей) дало увеличение выживаемости еще на 10%. Стратегически важным явилось введение разных подходов к лечению различных иммунологических типов лимфом, основанное на анализе течения заболеваний и ответа на терапию, которые оказались совершенно различными. Так, больные с В-клеточными лимфомами имели очень ранние рецидивы (чаще всего в течение первого года лечения) с общей выживаемостью 52%. Больные с лимфобластными лимфомами имели поздние рецидивы (чаще всего после 30 месяцев от начала лечения) и выживаемость к трем годам у них составляла 19%. Поэтому разделение подходов к лечению на две группы (для В-лимфом и для не-В-лимфом) было необходимо и оправдано не только гистологическими и иммунологическими отличиями, но и ответом на проводимую терапию.

 Так как для  НХЛ характерно быстрое и раннее диссеминирование опухолевого процесса, химиотерапия является краеугольным камнем лечения. Именно ей принадлежит ведущая  роль в терапии.

 Хирургический метод лечения имеет очень ограниченное значение. Он используется в основном только для диагностических целей, когда производится биопсия опухоли. В настоящее время является доказанным, что НХЛ могут быть излечены без оперативного вмешательства. Операция показана только в тех случаях, когда развивается картина "острого живота". Но и в этом случае удаление опухоли следует производить только тогда, когда она может быть удалена радикально и без значительного повреждения анатомо-физиологического строения кишечника, т.е. при её небольших размерах. Во всех остальных случаях следует ограничиться биопсией, т.к. обширные операции, как правило, связаны с различными послеоперационными осложнениями, что удлинняет время до начала химиотерапевтического лечения и приводит к стремительному прогрессированию опухолевого процесса, а, главное, любой обьем нерадикальной операции (от субтотальной резекции до биопсии) не влияет на прогноз у ребенка с НХЛ. Обязательно должна производиться биопсия всех подозрительных лимфатических узлов.

 Лучевая терапия (ЛТ) в лечении НХЛ в настоящее  время имеет минимальное значение. Успехи ХТ позволили значительно  ограничить ее использование. В современных  лечебных протоколах ЛТ применяется  только при не-В-клеточных лимфомах для облучения головного мозга. Профилактическая доза облучения по мнению разных авторов колеблется от 12Гр до 18Гр, а в случае специфического поражения ЦНС доза ЛТ составляет 24Гр.

Лечебные протоколы, созданные для лечения НХЛ, в  настоящее время подразделяются на 3 основные группы:

-терапия для  не-В- НХЛ, 

-для В- НХЛ 

-для ККЛ. 

В Европе в настоящее  время работают две крупнейшие национальные кооперативные группы по лечению  НХЛ у детей: это группа BFM (Германия) и SFOP (Франция), которые добились очень хороших результатов лечения этой категории больных: бессобытийная выживаемость (EFS) составляет 80 - 87% .

 В каждом протоколе  выделены критерии для определения  групп риска, которые в ряде случаев  являются более значимыми, чем стадия болезни. Согласно группы риска и стадии заболевания созданы лечебные протоколы для каждого варианта НХЛ. Для не-В-НХЛ, учитывая биологические особенности этого вида лимфом, создана длительная лечебная программа. Лечение продолжается до 2-3 лет (в разных странах по-разному). Лечебный протокол состоит из 4-х этапов: индукция, консолидация, этап профилактики поражения ЦНС и реиндукция, т.е. фактически лечение этих лимфом идентично лечению ОЛЛ у детей (Рис. 9.2.-2. а и б). Интенсивная фаза лечения продолжается в среднем 6-8 месяцев, далее проводится поддерживающая ХТ, продолжительность которой колеблется от 1,5 до 2,5 лет. Используются препараты: винкристин, рубомицин, высокодозный метотрексат, цитозар (обычные и высокие дозы), циклофосфамид, L-аспарагиназа, дексаметазон, преднозолон, 6 МП.

 Для лечения  В-НХЛ практически все авторы рекомендуют более жесткое, но менее  продолжительное лечение с использованием высокодозной ХТ. Лечение проводится короткими интенсивными курсами, количество которых зависит от группы риска  и колеблется от 2 до 6. Набор препаратов несколько иной. Для В-НХЛ не показано применение аспарагиназы, в связи с ее малой эффективностью при этом виде опухолей, но широко используются вепезид, тенипозид, адрибластин, дозы дексаметазона значительно выше. Основными в лечении В-НХЛ являются высокодозный метотрексат, цитозар и циклофосфамид. Лучевая терапия для лечения В- НХЛ не показана и не используется в связи с ее неэффективностью при этом виде опухолей.

 Лечение ККЛ  в настоящее время является предметом  споров, учитывая многообразие иммунологических фенотипов, хотя большинство авторов предлагают схемы лечения, подобные программам, используемым для В- НХЛ. Новые протоколы лечения позволили сделать этот вид опухоли практически курабельным: 5-летняя EFS для больных с ККАЛ по данным немецких онкологов составляет 85% .

 На сегодняшний  день в развитых странах достигнуты очень хорошие результаты лечения  детей с НХЛ: выживаемость для  не-В НХЛ составляет около 70%, для  В-НХЛ- превышает 80%., и для ККЛ - около 75%.

 Материал  должен быть послан для цитологического, гистологического, иммуноцитохимического, цитохимического, иммуногистохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического исследований.

 Важным является качество приготовления мазков-отпечатков и правильная фиксация биологического материала для специальных исследований.

 При лечении  резистентных форм и в случае возникновения  рецидивов, чувствительных к химиотерапии, используется трансплантация костного мозга (как правило, аутологичная) или  периферических стволовых клеток.

При вовлечении в процесс костного мозга и  наличии HLA-идентичного донора показана аллогенная ТКМ.

 Прогноз при  НХЛ у детей, как и при большинстве  других злокачественных опухолей, зависит  не только от стадии заболевания, но в  большой степени от ответа на терапию и адекватности лечения.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Использованная  литература:

 

1. Черенков В.Г.  Онкология: Учеь. пособие/ Под  общ. Ред. В.Р. Вебера; НовГУ  им. Ярослава Мудрого. – Великий  Новгород, 2004. – 323с.

2. В.И. Мазуров  Ю.А. Криволапов ПРАКТИЧЕСКАЯ  ОНКОЛОГИЯ - Т. 5 № 3; Санкт-петербургская медицинская академия последипломного образования – 2004. - 169

3. Киселев А.В., Михонова Л.А., Петерсон И.С.: Неходжинские  лимфомы. Злокачественные образования  кроветворной и лимфоидной ткани

4. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R. et al. (1995) NHL of childhood and adolescence: Results of a Treatment stratified for biologic subtypes and stage. A report of the BFM Group. J. Clin. Oncol.

.