Биотрансформация органических ксенобиотиков

Содержание

Введение…………………………………………………………………………...3

Биоразложение…………………………………………………………………….5

Биоразложение органических отходов ………………………………………….7

Метаболизм………………………………………………………………………..9

Общие представления о метаболизме органических веществ………………..11

Биотрансформация………………………………………………………………15

Биотрансформация органических ксенобиотиков…………………………….20

Выводы…………………………………………………………………………...26

Список литературы………………………………………………………………27

Введение

          Биоразложение - распад какого-либо вещества в результате жизнедеятельности микроорганизмов. Конечным результатом этого процесса являются устойчивые, простые соединения (такие как вода и углекислый газ). Вещества техногенного происхождения, не поддающиеся биоразложению, попадая в почву в качестве отходов, ухудшают экологическую обстановку.

          Биотрансформация является важнейшей составляющей механизма хемотоксикокинетики и представляет собой сложный многостадийный процесс В ходе биотрансформации может образовываться ряд продуктов, часть из них представляет собой соединения, менее опасные, чем исходные вещества, однако другие могут быть более реакционноспособными, чем исходные, и вследствие этого обладать более высокой биологической активностью. В предыдущей главе подробно описаны биохимические механизмы метаболизма и токсического действия, а также обсуждены понятия "летальный распад" и "летальный синтез".

В последние годы появились многочисленные экспериментальные и теоретические исследования процессов биотрансформации, результаты которых приведены, например, в монографии. Такие исследования включают биологические эксперименты in vitro и in vivo, в ходе которых с помощью методов современной аналитической химии (газожидкостная хроматография, масс-спектрометрия и др.) идентифицируются продукты биохимических превращений, а также их аддукты с биомолекулами. Оценивается также сравнительная токсичность исходных веществ и продуктов биотрансформации.

Стремительные темпы развития промышленного производства, химизация народного хозяйства ведут к появлению во внешней среде большого количества разнообразных химических соединений, постоянно загрязняющих биосферу и пагубно влияющих на живую природу.

В силу различных причин многие химические вещества, поступающие в организм и ранее не встречающиеся в нем, получили название чужеродных или ксенобиотиков. К таким веществам относятся синтетические и природные лекарственные препараты, пестициды, промышленные яды,отходы производств, пищевые добавки, косметические средства и прочие.

Биоразложение

          Биоразложение - распад какого-либо вещества в результате жизнедеятельности микроорганизмов. Конечным результатом этого процесса являются устойчивые, простые соединения (такие как вода и углекислый газ). Вещества техногенного происхождения, не поддающиеся биоразложению, попадая в почву в качестве отходов, ухудшают экологическую обстановку.

Биоразложение — это процесс, выполняемый в природе бактериями. В результате серий ферментативных реакций молекулы поверхностно-активных веществ (Пове́рхностно-акти́вные вещества́ (ПАВ) —химические соединения, которые, концентрируясь на поверхности раздела фаз, вызывают снижение поверхностного натяжения.) в итоге превращается в диоксид углерода, воду и оксиды других элементов. Если продукт не подвержен естественному биоразложению, он устойчив и накапливается в окружающей среде. Скорость биоразложения зависит от типа ПАВ и колеблется от 1-2 часов для жирных кислот и 1-2 дней для линейных алкил бензол сульфонатов до нескольких месяцев для разветвленных алкилбензолсульфонатов.

При определении биодеградации (ПАВ) необходимо помнить, что скорость зависит от многих факторов: концентрации ПАВ, рН раствора и температуры. Особенно сильное влияние оказывает температура. Скорости распада химических веществ в заводских отстойниках сточных вод различаются в Северной Европе в зависимости от времени года почти в пять раз.

Для определения биодеградации важны два критерия: первичное разложение и конечные продукты. Первичное разложение поверхностно-активного вещества связано с потерей поверхностной активности. Например, сложноэфирные ПАВ могут быстро разлагаться на спирт и кислоту, которые не обладают высокой поверхностной активностью. Этот критерий представляет интерес в особых случаях, например при решении вопроса о том, будут ли продукты накапливаться в окружающей среде, вызывая вспенивание водоемов.

С экологической точки зрения важнее конечные продукты биоразложения. Существует множество методов для проведения тестов на способность к биоразложению. Среди них самым популярным оказался модифицированный тест Штурма. В этом тесте определяют превращение ПАВ в диоксид углерода во времени. Определение выполняют в закрытых сосудах, в которые вводят осадок из сточных вод заводского отстойника. В одну серию сосудов вводят ПАВ, другая серия остается без ПАВ. Измеряют количество выделяющегося газа в зависимости от времени. Различие, регистрируемое в этих двух сериях, позволяет оценить биоразложение ПАВ. Для большинства ПАВ обнаружен индукционный период биоразложения, за которым следует крутой подъем кривой выделения газа, после чего зависимость выходит на плато. Типичный результат теста и критерии, которые должны выполняться, приведены на рис. 1

Рис.1  Критерии для прохождения теста на биоразлагаемость и типичная кинетическая кривая биоразложения ПАВ.

                            Биоразложение органических отходов 

Общепризнанно, что биологические методы разложения органических загрязнений считаются наиболее экологически приемлемыми и экономически эффективными.

Технология процесса биоразложения отходов различна. Например: в биопрудах – жидкие отходы, в биореакторах – жидкие, пастообразные, твердые, в биофильтрах - газообразные. Существуют и другие модификации биотехнологии.

Существенными недостатками аэробных технологий, особенно при обработке концентрированных сточных вод, являются энергозатраты на аэрацию и проблемы, связанные с обработкой и утилизацией  большого количества образующегося избыточного ила (до 1–1,5 кг биомассы микроорганизмов на каждый удаленный килограмм органических веществ).

Исключить указанные недостатки помогает анаэробная обработка сточных вод методом метанового сбраживания. При этом не требуется затрат энергии на аэрацию, что играет большую роль в условиях энергетического кризиса, уменьшается объем осадка и, кроме того, образуется ценное органическое топливо – метан.

В перечень веществ, биоразлагаемых анаэробным способом, входят органические соединения различных классов: спирты; альдегиды; кислоты алифатического и ароматического рядов.

Последовательное многоступенчатое разрушение молекул органических веществ возможно благодаря уникальным  способностям определенных групп микроорганизмов осуществлять катаболический процесс – расщепление сложных молекул до простых и существовать за счет энергии разрушения сложных молекул, не имея доступа ни к кислороду, ни к другим, предпочтительным в энергетическом отношении акцепторам электронов (нитрат, сульфат, сера и др.). Микроорганизмы используют для этой  цели углерод органических веществ. Следовательно, в процессе восстановительного расщепления сложные органические молекулы разрушаются до метана и углекислого газа.

В настоящее время многие разбавленные промышленные отходы обрабатываются биологическими способами. Обычно используется аэробная технология, основанная на окислении, осуществляемом микроорганизмами в аэротенках, биофильтрах и биопрудах. Существенным недостатком аэробных технологий являются энергозатраты на аэрацию и проблемы утилизации образующегося избыточного активного ила – до 1,5 кг биомассы микроорганизмов на каждый удаленный килограмм органических веществ.

Анаэробная обработка методом метанового сбраживания лишена указанных недостатков: при этом не требуется затрат электроэнергии на аэрацию, уменьшается объем осадка и, кроме того, образуется ценное органическое вещество – метан. Механизм анаэробной микробиологической конверсии органических веществ весьма сложен и не до конца изучен. Тем не менее промышленные технологии анаэробной очистки получили широкое распространение за рубежом. В нашей стране интенсивные анаэробные технологии пока не используются.

Метаболизм

          Биотрансформация — это биохимический процесс, в ходе которого вещества трансформируются под действием ферментных систем организма. Это явление называют также метаболизмом или детоксикацией. Вместе с тем определение "метаболизм" подразумевает усвоение организмом вещества в качестве продукта питания, источника энергии. Очевидно, что далеко не все чужеродные химические вещества могут играть эту роль, хотя их биотрансформация осуществляется в результате тех же химических реакций и с участием тех же ферментных систем, что и биотрансформация продуктов питания и эндогенных веществ.

          Метаболизм - совокупность химических реакций, протекающих в живых клетках и обеспечивающих организм веществами и энергией для его жизнедеятельности, роста, размножения.

          Метаболизм, или обмен веществ, химические превращения, протекающие от момента поступления питательных веществ в живой организм до момента, когда конечные продукты этих превращений выделяются во внешнюю среду. К метаболизму относятся все реакции, в результате которых строятся структурные элементы клеток и тканей, и процессы, в которых из содержащихся в клетках веществ извлекается энергия. Иногда для удобства рассматривают по отдельности две стороны метаболизма – анаболизм и катаболизм, т.е. процессы созидания органических веществ и процессы их разрушения. Анаболические процессы обычно связаны с затратой энергии и приводят к образованию сложных молекул из более простых, катаболические же сопровождаются высвобождением энергии и заканчиваются образованием таких конечных продуктов (отходов) метаболизма, как мочевина, диоксид углерода, аммиак и вода.

          Обмен веществ происходит между клетками организма и межклеточной жидкостью, постоянство состава которой поддерживается кровообращением: за время прохождения крови в капиллярах через проницаемые стенки капилляров плазма крови 40 раз полностью обновляется с интерстициальной жидкостью. Серии химических реакций обмена веществ называют метаболическими путями, в них при участии ферментов одни биологически значимые молекулы последовательно превращаются в другие. Ферменты играют важную роль в метаболических процессах потому, что:

                    действуют как биологические катализаторы и снижают энергию активации химической реакции;

                    позволяют регулировать метаболические пути в ответ на изменения среды клетки или сигналы от других клеток.

Особенности метаболизма влияют на то, будет ли пригодна определенная молекула для использования организмом в качестве источника энергии. Так, например, некоторые прокариотыиспользуют сероводород в качестве источника энергии, однако этот газ ядовит для животных. Скорость обмена веществ также влияет на количество пищи, необходимой для организма.

Основные метаболические пути и их компоненты одинаковы для многих видов, что свидетельствует о единстве происхождения всех живых существ. Например, некоторые карбоновые кислоты, являющиеся интермедиатами цикла трикарбоновых кислот присутствуют во всех организмах, начиная от бактерий и заканчивая многоклеточными организмами эукариот. Сходства в обмене веществ, вероятно, связаны с высокой эффективностью метаболических путей, а также с их ранним появлением в истории эволюции.

Общие представления о метаболизме органических веществ

          Можно сформулировать некоторые общие понятия, или «правила», касающиеся метаболизма. Приведенные ниже несколько главных «правил» позволяют лучше понять, как протекает и регулируется метаболизм.

1. Метаболические пути необратимы. Распад никогда не идет по пути, который являлся бы простым обращением реакций синтеза. В нем участвуют другие ферменты и другие промежуточные продукты. Нередко противоположно направленные процессы протекают в разных отсеках клетки. Так, жирные кислоты синтезируются в цитоплазме при участии одного набора ферментов, а окисляются в митохондриях при участии совсем другого набора.

2. Ферментов в живых клетках достаточно для того, чтобы все известные метаболические реакции могли протекать гораздо быстрее, чем это обычно наблюдается в организме. Следовательно, в клетках существуют какие-то регуляторные механизмы. Открыты разные типы таких механизмов.

а) Фактором, ограничивающим скорость метаболических превращений данного вещества, может быть поступление этого вещества в клетку; именно на этот процесс в таком случае и направлена регуляция. Роль инсулина, например, связана с тем, что он, по-видимому, облегчает проникновение глюкозы во все клетки, глюкоза же подвергается превращениям с той скоростью, с какой она поступает. Сходным образом проникновение железа и кальция из кишечника в кровь зависит от процессов, скорость которых регулируется.

б) Вещества далеко не всегда могут свободно переходить из одного клеточного отсека в другой; есть данные, что внутриклеточный перенос регулируется некоторыми стероидными гормонами.

в) Выявлено два типа сервомеханизмов «отрицательной обратной связи».

У бактерий были обнаружены примеры того, что присутствие продукта какой-нибудь последовательности реакций, например аминокислоты, подавляет биосинтез одного из ферментов, необходимых для образования этой аминокислоты.

В каждом случае фермент, биосинтез которого оказывается затронутым, был ответствен за первый «определяющий» этап метаболического пути, ведущего к синтезу данной аминокислоты.

Второй механизм хорошо изучен у млекопитающих. Это простое ингибирование конечным продуктом (в нашем случае – аминокислотой) фермента, ответственного за первый «определяющий» этап метаболического пути.

Еще один тип регулирования посредством обратной связи действует в тех случаях, когда окисление промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот сопряжено с образованием АТФ из АДФ и фосфата в процессе окислительного фосфорилирования. Если весь имеющийся в клетке запас фосфата и (или) АДФ уже исчерпан, то окисление приостанавливается и может возобновиться лишь после того, как этот запас вновь станет достаточным. Таким образом, окисление, смысл которого в том, чтобы поставлять полезную энергию в форме АТФ, происходит только тогда, когда возможен синтез АТФ.

3. В биосинтетических процессах участвует сравнительно небольшое число строительных блоков, каждый из которых используется для синтеза многих соединений. Среди них можно назвать ацетилкофермент А, глицерофосфат, глицин, карбамилфосфат, поставляющий карбамильную (H2N–CO–) группу, производные фолиевой кислоты, служащие источником гидроксиметильной и формильной групп, S-аденозилметионин – источник метильных групп, глутаминовую и аспарагиновую кислоты, поставляющие аминогруппы, и наконец, глутамин – источник амидных групп. Из этого относительно небольшого числа компонентов строятся все те разнообразные соединения, которые мы находим в живых организмах.

4. Простые органические соединения редко участвуют в метаболических реакциях непосредственно. Обычно они должны быть сначала «активированы» путем присоединения к одному из ряда соединений, универсально используемых в метаболизме. Глюкоза, например, может подвергнуться окислению лишь после того, как она будет этерифицирована фосфорной кислотой, для прочих же своих превращений она должна быть этерифицирована уридиндифосфатом. Жирные кислоты не могут быть вовлечены в метаболические превращения прежде, чем они образуют эфиры с коферментом А. Каждый из этих активаторов либо родствен одному из нуклеотидов, входящих в состав рибонуклеиновой кислоты, либо образуется из какого-нибудь витамина. Легко понять в связи с этим, почему витамины требуются в таких небольших количествах. Они расходуются на образование «коферментов», а каждая молекула кофермента на протяжении жизни организма используется многократно, в отличие от основных питательных веществ (например, глюкозы), каждая молекула которых используется только один раз.

В заключение следует сказать, что термин «метаболизм», означавший ранее нечто не более сложное, чем просто использование углеводов и жиров в организме, теперь применяется для обозначения тысяч ферментативных реакций, вся совокупность которых может быть представлена как огромная сеть метаболических путей, многократно пересекающихся (из-за наличия общих промежуточных продуктов) и управляемых очень тонкими регуляторными механизмами.

Биотрансформация

          В течение многих лет процесс превращения веществ в организме рассматривался только как позитивное явление, направленное на уменьшение токсичности, а случаи увеличения токсичности считались исключением и получили название "летальный синтез", поэтому термин "детоксикация" был вполне оправдан. Однако, с течением времени накопилась информация о том, что повышение токсичности в результате биохимических превращений веществ — скорее правило, чем исключение. Поэтому термин "биотрансформация" более универсален и точен, чем метаболизм или детоксикация.

          Биотрансформация является важнейшей составляющей механизма хемотоксикокинетики и представляет собой сложный многостадийный процесс. В ходе биотрансформации может образовываться ряд продуктов, часть из них представляет собой соединения, менее опасные, чем исходные вещества, однако другие могут быть более реакционноспособными, чем исходные, и вследствие этого обладать более высокой биологической активностью.

          Процесс биотрансформации, в ходе которого образуются высокоактивные продукты или промежуточные соединения, называется также биоактивацией. Высокая химическая активность этих соединений определяет их способность легко связываться с биомолекулами. Взаимодействие химических веществ или продуктов их трансформации с биомолекулами представляет собой ключевую реакцию механизма токсического действия. Ключевая реакция запускает целый ряд биохимических и феноменологических изменений, которые приводят к наблюдаемому токсическому эффекту. Определение того, какой именно продукт трансформации (или исходное вещество) участвует в этой ключевой реакции, позволяет теоретически обосновать механизм токсического действия и выявить наиболее биологически активное вещество.

Микроорганизмы способны осуществлять реакции трансформации (изменение отдельных участков в молекулах органических веществ), превращая те или другие соединения в новые продукты. Условия протекания этих реакций мягкие, и во многих случаях микробиологические трансформации предпочтительнее химических.

Пример существующих крупномасштабных промышленных биоконверсий - производство уксуса из этанола, глюконовой кислоты из глюкозы. Широко используется микробная модификация стероидов, которые являются сложными полициклическими липидами. Теперь с использованием биоконверсии получают кортизон, гидрокортизон, преднизолон и целый ряд других стероидов. Применение и совершенствование микробной технологии в сотни раз снижает себестоимость производства стероидов.

В отличие от процессов биосинтеза и брожения, в которых участвует большое количество ферментов, в микробиологической трансформации обычно работает один определенный фермент, катализирующий окисление, декарбоксилирование, метилирование или какую-либо другую реакцию. Чтобы провести трансформацию какого-либо вещества, вначале размножают культуру соответствующего микроорганизма до количества, равного 5-10% объема трансформируемого раствора. Раствор для трансформации вещества готовят, учитывая, что в нем надо растворить максимально возможное количество трансформируемого вещества (обычно 10-25%) и надо использовать минимальное количество необходимых для развития культуры питательных солей, в таком виде, чтобы не было затруднено химическое выделение вещества. Если трансформируемое вещество не растворяется в воде, его предварительно растворяют в нейтральном органическом растворителе и затем, при интенсивном перемешивании, смешивают с основной средой. Трансформацию ведут в стерильных условиях при оптимуме рН, температуры и других условий. Длительность процесса обычно 1-2 суток. После микробиологической трансформации следует химическое выделение вещества из раствора. Процессы микробиологической трансформации органических соединений можно разделить на следующие группы:

        реакции окисления: гидроксилирование неактивированного углерода, окисления олефинов, окисление аллильной группы, микробиологическое гидроксилирование ароматического кольца, окисления ароматических соединений с разрывом кольца, окисление жирных кислот, дегидрирование, окисление карбинольной группы в карбонильную и карбоксильную, альдегидной в карбоксильную, метильной в карбоксильную, дегидрогенизация циклических спиртов, окисление аминогруппы в нитрогруппу, окисление циклопарафинов до циклокетонов, смешанные типы окисления;

        реакции восстановления: восстановление альдегидов до первичных спиртов, восстановление кетонов и дикетонов, гидрирование двойных связей, восстановление нитрогруппы, восстановление первичных и вторичных спиртов, трансформация альдегидов в меркаптосоединения и др.;

        декарбоксилирование: декарбоксилирование органических кислот с образованием концевой метильной группы, окислительное декарбоксилирование кетокислот с образованием карбоновых кислот, восстановительное декарбоксилирование кетокислот в спирты, декарбоксилирование аминокислот с образованием аминов и аминокислот, превращение моноаминокислот в спирты и оксикислоты, смешанные типы декарбоксилирования;

        реакции дезаминирования: аминокислот в карбоновые кислоты, аминокислот в кето- и оксикислоты, амидов в спирты, окислительное дезаминирование аминов в альдегиды и кетоны, аминов до соответствующих карбоновых кислот и смешанные типы дезаминирования;

        образование гликозидов, например синтез мальтозы из глюкозы дрожжами;

        гидролиз: омыление эфиров, гидролиз гликозидной связи, гидролиз амидов, гидролиз белков и др.;

        реакции метилирования;

        этерификация, в том числе фосфорилирование и ацетилирование;

        дегидратация;

        реакции конденсации;

        аминирование и амидирование;

        реакции диметоксилирования;

        нуклеотизация;

        галогенирование;

        деметилирование;

        ассиметризация;

        рацемизация;

        изомеризация.

          Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выведения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.

Во-первых, хорошо известно, что токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичный ксилидид моноэтилглицина, образуется из лидокаина, что и определяет токсичность последнего.

Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола [анаприлина, обзидана]; однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На группе ингибиторов АПФ, действие которых почти всегда связано с активными дериватами (из рутинно применяющихся исключение составляет каптоприл [капотен]), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации. Так, эналаприл [ренитек, энап], гидрализуясь, превращается в почти на порядок более активный эналаприлат. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, обычно в небольшой части дозы, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или (у новорожденных) теофиллин в кофеин.

В-третьих, множество лекарств оказывают фармакологический эффект не сами, а через продукты биотрансформации. Например, действие нитратов опосредуется через высвобождающийся вазодилатирующий фактор – NO. Целая группа лекарств представляет собой как бы транспортные вещества, которые обеспечивают лишь процесс доставки, сами являясь по сути «пролекарствами», активность которых обеспечивается их дериватами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол.

Биотрансформация органических ксенобиотиков

Ксенобиотики - чужеродные для организмов соединения (промышленные загрязнения, пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п.). Попадая в окружающую среду в значительных количествах, ксенобиотики могут служить причиной многих заболеваний, воздействовать на генетический аппарат организмов, вызывать их гибель, нарушать равновесие природных процессов в биосфере. Превращения ксенобиотиков в организмах, пути их детоксикации и деградации учитываются при организации санитарно-гигиенических мероприятий, мер по охране природы.

Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В основе биотрансформации по большей части лежат энзиматические преобразования молекул. Биологический смысл явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

Метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы (рисунок 2).

Рисунок 2. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В ходе первой фазы окислительно-восстановительного или гидролитического превращения молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде. Во второй фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции.

Разнообразие каталитических свойств энзимов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов и человека метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку энзимы, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны.

Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать:

1. Ослабление токсичности;

2. Усиление токсичности;

3. Изменение характера токсического действия;

4. Инициация токсического процесса.

Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным веществам. Так, роданиды, образующиеся в процессе биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация". В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интоксикации фторэтанолом.

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов. Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические реакции.

Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе биологического окисления ароматических углеводородов инициируются свободно-радикальные процессы в клетках, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активирующие перекисное окисление липидов биологических мембран. В итоге инициируется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.

Аналогично ареноксидам на клетки действуют N-оксиды, нитрозамины, гидроксиламины, также являющиеся канцерогенами и мутагенами. В опытах на собаках установлена прямая зависимость между канцерогенной активностью (рак мочевого пузыря) и концентрацией в моче продуктов N-окисления веществ в ряду: 1-нафтиламин, 2-нафтиламин, 4-аминодифенил. По такому же механизму действуют на организм галогенированный бензол, нафтанол и многие другие ксенобиотики. Процесс образования токсичных продуктов метаболизма называется "токсификация", а продукты биотрансформации, обладающие высокой токсичностью - токсичными метаболитами. Во многих случаях токсичный метаболит является не стабильным продуктом, подвергающимся дальнейшим превращениям. В этом случае он также называется промежуточным или реактивным метаболитом. Реактивные метаболиты это как раз те вещества, которые часто и вызывают повреждение биосистем на молекулярном уровне. Общим свойством практически всех реактивных метаболитов является их электродефицитное состояние, т.е. высокая электрофильность. Эти вещества вступают во взаимодействие с богатыми электронами (нуклеофильными) молекулами, повреждая их. К числу последних относятся макромолекулы клеток, в структуру которых входят в большом количестве атомы кислорода, азота, серы. Это, прежде всего, белки и нуклеиновые кислоты. Реактивные метаболиты либо присоединяются к нуклеофильным молекулам, образуя с ними ковалентные связи, либо вызывают их окисление. В обоих случаях структура макромолекул нарушается, следовательно, нарушаются и их функции.

Биоактивация далеко не всегда сопровождается повреждением биосубстрата, поскольку одновременно в организме протекают процессы детоксикации и репарации. Интенсивность этих процессов может быть достаточной для компенсации ущерба, связанного с образованием реактивных метаболитов. Тем не менее при введении высоких доз токсиканта, повторном воздействии защитные механизмы могут оказаться несостоятельными, что и приведет к развитию токсического процесса.

Факторы, влияющие на биотрансформацию ксенобиотиков

Чужеродные соединения, обычно метаболизируются несколькими различными путями, образуя множество метаболитов. Скорость, с которой протекает каждая из этих реакций и их относительная важность зависят от многих факторов в результате чего происходят изменения в картине метаболизма и возникают различия в токсичности. Эти факторы по своему происхождению могут быть генетическими, физиологическими или связанными с условиями окружающей среды.

К генетическим факторам относятся видовые различия и различия внутри одного вида.

К физиологическим факторам, которые влияют на метаболизм, относятся возраст, пол, состояние питания, заболевания и т. д. К факторам окружающей среды можно отнести стресс из-за неблагоприятных условий, облучение ионизирующий радиацией, свет , ОВП и т. д., наличие других ксенобиотиков, а также большое влияние на процессы (скорость) метаболизации природа (структура) самих ксенобиотиков.

Биодоступность ксенобиотиков

Результат воздействия ксенобиотика на живой организм определяется свойствами ксенобиотика, организма, биоценоза и биотопа и обусловлен биодоступностью соединения. Под биодоступностью понимают способность различных соединений подвергаться биотрансформации. Биодоступность определяется генетическими свойствами организмов, осуществляющих трансформацию поступающих в организм веществ, условиями окружающей среды, влияющими на скорость переноса соединений в организмы и клетки, токсичностью соединений для организма-мишени и их концетрации в окружающей среде. В зависимости от времени полураспада химические соединения классифицируют на легко доступные (от 1 до 7 сут), умеренно доступные (от 7 сут до 4 недель), трудно доступные (от6 мес до 1 года).

Ключевой фактор в биодоступности ксенобиотика - его способность вступать в реакции подготовительного и центрального метаболизма, которая в свою очередь определяется свойствами ксенобиотика и зависит от особенностей организма. Выявлен ряд закономерностей биохимической доступности многих ксенобиотиков в зависимости от их химической структуры. Так наблюдается тенденция, чем сложнее молекула ксенобиотика, тем менее доступна для биодеградации, тем меньше микроорганизмов способно к ее утилизации. Например, скорость биодеградации насыщенных соединений, как правило, выше скорости биодеградации ненасыщенных; алифатических углеводородов выше, чем с разветвленной.

Выводы

Воздействие ксенобиотиков на живой мир, и на человека в частности происходит, в самых различных комбинациях этих соединений не только друг с другом, но и с фактором окружающей среды. Поэтому многие из ксенобиотиков, вошедших в сегодняшнюю практику могут являться носителями опасного биологического действия.

Биотрансформация — это биохимический процесс, в ходе которого вещества трансформируются под действием ферментных систем организма. Это явление называют также метаболизмом или детоксикацией.

Поэтому небходимо создавать вещества или выводить микроорганизмы, которые бы способствовали деградации ксенобиотиков не причиняя отрицательных действий всему живому миру. Одними из них являются микроорганизмы-деструкторы, способные очистки окружающей среды от различных загрязнений.

Список литературы

1. http://readings.gmik.ru/files/2004/af5d5e52e7149feaaa28d25cdea9d987.pdf

«Биоразложение бытовых отходов с использованием адаптированной ассоциации метанообразующих микроорганизмов»

© И.Н.Лыков, К.С.Лавринавичус, В.К.Ильин, С.А.Сафронова, Е.А.Тарасова, Н.И.Волыхина, Е.В.Волыхина, М.И.Морозенко
© ГМИК им. К.Э. Циолковского
Секция "К.Э. Циолковский и проблемы космической медицины и биологии"
2004 г.

2. http://www.mmm.spb.ru/Allergology/2002/4/Art3.php

«Полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей с атопическим дерматитом»

Л.Ф. Казначеева, В.А. Вавилин, А.А. Ляпунова, О.Г. Сафронова, Н.А. Мананкин

3. Юрин В.М. «Основы ксенобиологии» Минск БГУ 2001

4. Обезвреживание ксенобиотиков (КУЛИНСКИЙ В.И. , 1999), БИОЛОГИЯ

5. http://medik-lif.ru/farmakologiya/12-biotransformacziya.html

6. http://www.biotechnolog.ru/prombt/prombt2_4.htm

27