Психотропные препараты

    В прошлом препараты брома широко применялись в качестве седативных и противосудорожных средств. В  настоящее время ими пользуются значительно реже, но полностью своего значения они не потеряли. 

4.4.1.2. Препараты растительного  происхождения

    В качестве седативного средства с  давних времен используются корни и  корневища валерианы. В состав валерианы входит валериановая кислота (C₁₅H₂₂O₂), сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, алкалоиды (валерин, хатинин), дубильные вещества, сахара и др. Из валерианы готовят водный настой, спиртовую настойку, получают сухой экстракт. На основе биологически активных веществ, получаемых из валерианы, в сочетании с другими лекарственными препаратами создано большое число комбинированных препаратов (валокордин, корвалол, валокормид, валоседан, капли камфорно-валериановые и др.).

    Из  других растений в качестве седативных препаратов  используются настойки, настои и отвары пустырника, пассифлоры (страстоцвета), реже (в основном, в народной медицине) – пиона, зверобоя, чертополоха, мордовника, мелиссы и других растений.

4.4.2. Механизмы действия седативных препаратов

    Седативные  средства оказывают влияние на баланс процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе, сдвигая его в сторону тормозных процессов (особенно при повышенной возбудимости ЦНС).

    Как правило, седативные средства усиливают действие снотворных, анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств. Снотворного действия сами по себе они не оказывают, но облегчают наступление естественного сна и углубляют его.

    Механизмы влияния седативных средств на клеточном  и синаптическом уровне изучены недостаточно хорошо. Особенно это касается действия алкалоидов растительного происхождения, весьма сложных по своему химическому строению. Тем не менее, известно, что некоторые производные валериановой и изовалериановой кислот, во-первых, являются антагонистами глутаматных рецепторов, во-вторых, действуют как агонисты ГАМК, регулируя таким образом баланс между двумя нейромедиаторными системами.

    Что касается препаратов брома, то предполагают, что они оказывают свое действие на мембранно-ионном уровне. Имея химическое сходство с ионами хлора, ионы  Br^–, по-видимому, выступают в качестве агонистов ионов Cl^–, которые, как известно, оказывают тормозное действие, вызывая гиперполяризацию нервных клеток.

    Несмотря  на относительно малую токсичность седативных средств, необходимо иметь в виду свойство бромидов к накапливанию (кумуляции) в организме, поскольку бром, как и большинство тяжелых элементов, выводится из организма достаточно медленно. Явление так называемого «бромизма» было описано русским терапевтом С. П. Боткиным еще в XIX веке: насморк, кашель, конъюнктивит, общая вялость, ослабление памяти, кожная сыпь. В связи с этим длительное лечение препаратами брома нецелесообразно и их чаще используют в качестве средств для симптоматической терапии. 
 

4.5. Нормотимики

    К нормотимикам (нормотимическим препаратам) относятся лекарственные средства, способные купировать маниакальные и гипоманиакальные приступы разного происхождения (маниакально-депрессивный, шизоаффективный, органический аффективный психоз и др.).

    Первыми нормотимическими препаратами, вошедшими  в практику в конце 40-х – начале 50-х гг., были соли лития. Несмотря на свои положительные качества, соли лития обладают рядом недостатков и нежелательными побочными эффектами, особенно при длительном применении. В связи с этим в 70-е – 80-е годы в качестве нормотимиков были предложены другие препараты (иногда их называют нормотимиками нового поколения), которые обычно объединяют в 3 основных класса: 1) производные карбазепина; 2) производные вальпроевой кислоты; 3) блокаторы кальциевых каналов.

    Нормотимическими  свойствами обладают также и другие химические соединения, так что границы этого класса психотропных препаратов на сегодняшний день нельзя считать строго установленными. 

4.5.1. Основные представители

Соли  лития:

 

• карбонат  лития
• хлорид лития
• сульфат лития
• глюконат лития
• ацетат лития
• цитрат лития
• оксибутират лития
• никотинат лития (литонит)

Производные карбазепина:

• карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин)
• окскарбазепин (трилептал)

Производные вальпроевой кислоты (вальпроаты):

• натриевая соль (депакин, конвулекс, вальпарин, ацедипрол)
• кальциевая соль (конвульсофин)
• магниевая соль (дипромал)
• дипропилацетамид (депамид)
• дивальпроекс натрия (депакот)

Блокаторы кальциевых каналов:

• верапамил (финоптин, изоптин)
• нифедипин (адалат, коринфар)
• дилтиазем (кардизем)

4.5.2. Механизмы действия нормотимиков

    Установлено, что ионы Li⁺ могут выступать в роли «конкурентов» ионов Na⁺. Литий влияет на трансмембранный транспорт ионов натрия: по-видимому, он либо препятствует вхождению Na⁺ в клетку, т. е. уменьшает натриевую проницаемость, либо снижает интенсивность работы калий-натриевого насоса, выкачивающего Na⁺  из клетки. Так или иначе, ионы лития снижают частоту потенциалов действия, устраняя «судорожные» разряды нейронов и тем самым купируя приступы возбуждения.

    Кроме того, показано, что под влиянием лития увеличивается интенсивность внутриклеточного дезаминирования норадреналина. Таким образом, снижается количество свободного НА, действующего на адренорецепторы в мозговой ткани. В больших дозах литий понижает также содержание серотонина. Ионы лития повышают также чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина.

    Некоторые препараты лития, кроме основного (нормотимического) действия, обладают дополнительным эффектом. Так, оксибутират лития обладает элементами активности, свойственной оксибутирату натрия, относящемуся к ноотропным препаратам, и оказывает седативное действие. Литонит (литиевая соль никотиновой кислоты) улучшает метаболические процессы и гемодинамику мозга.

    Что касается других групп нормотимиков, то механизмы их нейрохимического действия до конца не изучены. Считают, что основным механизмом является их действие на ДА-систему (как прямое, так и опосредованное). Опосредованное влияние осуществляется также через ГАМК-систему путем ингибирующего действия на трансаминазу ГАМК. Вальпроевая кислота и ее производные являются блокаторами NMDA-рецепторов, препятствуя взаимодействию с ними глутамата. Что касается воздействия нормотимиков нового поколения на НА- и СТ-системы, то данные на этот счет несколько противоречивы.

    Влияние блокаторов кальциевых каналов, аналогично влиянию ионов лития, реализуется в первую очередь на мембранном уровне. Эти вещества блокируют медленные кальциевые каналы, препятствуют вхождению ионов Са²⁺ в клетку и тем самым предотвращают чрезмерное возбуждение нейрона, а также снижают интенсивность выделения нейромедиатора.

    Как отмечалось ранее, вальпроаты и карбамазепин в последние годы широко используются как противосудорожные средства (антиконвульсанты) и с успехом применяются для лечения эпилепсии. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (циннаризин) являются эффективными вазопротекторами и используются в кардиологии для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы.

   

4.6. Антидепрессанты

4.6.1. Механизмы действия антидепрессантов

    Общее свойство всех антидепрессантов –  их тимолептическое действие,      т. е. положительное влияние на аффективную  сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. Следует отметить, что депрессии могут возникать не только при маниакально-депрессивном психозе: они часто встречаются и при других заболеваниях – реактивных психозах, невротических состояниях, соматических болезнях (особенно при их затяжном течении) и т. д.

    Как отмечалось ранее, в основе депрессивных состояний лежит длительное снижение концентрации медиаторов моноаминной  природы – дофамина, норадреналина и серотонина. В связи с этим наиболее надежным путем вывода больных из состояния депрессии является повышение концентрации моноаминов в мозге путем воздействия на отдельные стороны их метаболизма.

    По  нейрохимическому механизму действия все антидепрессанты делят на 3 подкласса:

    1) ингибиторы моноаминооксидаз (ИМАО);

    2) ингибиторы обратного захвата моноаминов (ИОЗ);

    3) антидепрессанты со смешанным  механизмом действия.

    Моноаминооксидазы (МАО) – ферменты, осуществляющие окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, т. е. угнетающие передачу возбуждения в соответствующих синапсах. Существует два типа МАО (А и В). МАО типа А активирует в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и тирамина, а МАО типа В – дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов.

    Различают ИМАО обратимого и необратимого действия, избирательного и неизбирательного. Неизбирательные действуют на различные типы моноаминооксидаз, избирательные – только на определенный тип МАО.

    В 1957 г. при изучении некоторых производных  гидразида изоникотиновой кислоты  было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. Наиболее эффективным оказался препарат, названный ипрониазидом (2-изопропил-1-изоникотиноилгидразин). Ипрониазид и его ближайшие аналоги оказались эффективными антидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостью действия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты. Препараты этой группы полностью разрушают МАО, и для ресинтеза фермента требуется не менее двух недель. Невозможным оказалось также использование этих препаратов одновременно с рядом других лекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма).

    Новое поколение ИМАО оказались препаратами  обратимого действия и нашли широкое  применение. Из необратимых ИМАО на сегодняшний день используется лишь ниаламид, отличающийся от ипрониазида более длинной углеводной цепочкой, наличием третьей аминогруппы и дополнительного бензольного кольца.

    Второй  подкласс антидепрессантов – ингибиторы обратного захвата (ИОЗ). Механизм действия этих препаратов состоит в том, что они блокируют обратный нейрональный захват нейромедиаторов – моноаминов пресинаптическими  окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи.

    В зависимости от избирательности  действия препаратов на отдельные нейромедиаторы выделяют несколько групп ИОЗ: а) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); б) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН); в) ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС) и др.

    Представители третьего подкласса антидепрессантов – препараты со смешанным механизмом действия – оказывают тормозное влияние как на ферментативное разрушение моноаминов, на их нейрональный захват, так и на другие нейронные и нейрохимические механизмы.

    В связи с чрезвычайной важностью проблемы борьбы с депрессивными состояниями в последние годы ведется поиск новых групп препаратов, действие которых не ограничивается вышеуказанными механизмами (ингибированием МАО и обратного захвата моноаминов). Так, предлагаются вещества – стимуляторы соответствующих рецепторов постсинаптической мембраны, блокаторы пресинаптических рецепторов, холинолитики, препараты, действующие на гипоталамо-гипофизарную систему (антагонисты глюкокортикоидов, ингибиторы синтеза кортизола, антагонисты рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора), антагонисты Р-субстанции и др. В стадии разработки и апробации находятся антидепрессанты внутриклеточного действия (влияние на вторичные мессенджеры). Дискуссионным на сегодняшний день является лечение депрессий тиреоидными гормонами.