Психотропные препараты

 

    По  особенностям нейрохимического действия, нейролептики также не однородны. Так, аминазин оказывает блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические  рецепторы; блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Сильно выражено центральное адренолитическое действие. Близкими к аминазину по механизму действия являются препараты пропазин и левомепромазин (отличие последнего в том, что он оказывает более выраженное влияние на НА-рецепторы, меньшее – на ДА-рецепторы). Менее выраженное адреноблокирующее действие по сравнению с предыдущими препаратами оказывает алимемазин, особенностью которого является действие на гистаминовые рецепторы и, соответственно, выраженная антигистаминная активность. Трифтазин, в отличие от аминазина, оказывает слабый адренолитический эффект; то же самое характерно для тиопроперазина.

    Перициазин обладает как адренолитической, так и относительно высокой холинолитической активностью. Хлорпротиксен обладает, в основном, антихолинергическим и умеренным адренолитическим действием.

    Производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол и бенперидол) оказывают сильное избирательное влияние на дофаминовые (преимущественно Д₂) рецепторы.

    Азалептин (производное дибензодиазепина) обладает как центральным, так и периферическим антихолинергическим, периферическим α-адренолитиче-ским действием, а также тормозит высвобождение дофамина пресинаптическими нервными окончаниями.

    Сульпирид блокирует Д₂-, Д₃- и Д₄-рецепторы. Оказывает некоторое влияние на глутаматные рецепторы. Не влияет на ХР-, НА- и СТ-рецепторы, чем минимизируются побочные эффекты. Показано также, что сульпирид усиливает продукцию соматотропного гормона гипофиза. Близким к сульпириду по антидофаминергическому действию является тиаприд.

    Таким образом, основным нейрохимическим  механизмом действия нейролептиков является их влияние на моноаминные медиаторные системы (в первую очередь адренергические и дофаминергические) и в значительно меньшей степени – действие на холинергическую систему. Угнетающее действие реализуется двумя путями: блокированием соответствующих рецепторных структур и уменьшением количества выделяемых медиаторов.

    Как уже отмечалось, основной недостаток подавляющего большинства нейролептиков при длительном их применении – развитие экстрапирамидного синдрома (типа паркинсонизма). Основной причиной, очевидно, является угнетение ими  дофаминергической системы. Кроме того, показано, что длительное введение нейролептиков приводит к селективному разрушению ГАМК-ергических нейронов. Все это побуждает специалистов к поиску новых препаратов, побочное влияние которых было бы сведено к минимуму. 

   

4.3. Транквилизаторы

4.3.1. Механизмы действия  транквилизаторов

    Транквилизаторы (синонимы: анксиолитики, атарактики) уменьшают  возбудимость некоторых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за протекание эмоциональных реакций, а также оказывают тормозное действие на механизмы корково-подкоркового взаимодействия (уменьшают приток информации от подкорковых и стволовых образований к коре больших полушарий). Как уже отмечалось, препараты этой группы не устраняют основные психотические проявления, такие как бред и галлюцинации. По Г. Я. Авруцкому, транквилизаторы «… адресуясь главным образом к психопатологическим расстройствам невротического уровня, в отличие от нейролептических средств, способствуют устранению широкого круга невротических и неврозоподобных расстройств, уменьшая прежде всего эмоциональную напряженность, тревогу и страх».

    Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокаивающее  действие – наиболее важная особенность  транквилизаторов. Гипнотический эффект выражается в облегчении наступления сна, усиления действия снотворных средств; усиливаются также эффекты наркотических и анальгезирующих препаратов.

    Миорелаксантный эффект транквилизаторов также связан с влиянием на ЦНС, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными релаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором для снятия напряжения, однако он ограничивает использование препаратов лицами, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции.

    Влияние на НА-, ДА- и СТ- системы по сравнению  с нейролептиками выражено относительно слабо. В то же время некоторые транквилизаторы (производные бензодиазепина) активно воздействуют на ГАМК-ергические системы, способствуя высвобождению ГАМК и ее влиянию на синаптическую передачу. В клетках ЦНС обнаружены специфические «бензодиазепиновые» рецепторы и показана их тесная связь с ГАМК-рецепторами.

4.3.2. Основные группы транквилизаторов и их представители

    Соответственно  химическому строению и особенностям фармакологического действия класс транквилизаторов включает в себя 4 основных группы:

1. Производные бензодиазепина.
2. Карбаминовые эфиры (карбаматы) замещенного пропандиола.
3. Производные дифенилметана.
4. Транквилизаторы разных химических групп.

4.3.2.1. Производные бензодиазепина

    Наиболее  многочисленная по числу препаратов группа транквилизаторов. Первый препарат бензодиазепинового ряда – хлордиазепоксид (хлозепид, напотон, либриум) синтезирован и испытан швейцарской фирмой ЛАРОШ в 1957 г. После более чем двухлетних испытаний в 1960 г. поступил в аптечную сеть под названием либриум. На сегодняшний день синтезировано уже несколько сотен бензодиазепиновых производных, в клинической же практике широко используется около 20 препаратов. Основные представители группы бензодиазепинов: 

• хлозепид (хлордиазепоксид, элениум)
• сибазон (апаурин, бенседин, диазепам, реланиум)
• феназепам
• нозепам (тазепам)
• лоразепам
• мезапам (нобриум, рудотель)
• гидазепам
• клобазам (фризиум)
• грандаксин
• анирозалам
• ботизолам
• клоназапам
• клоразепам
• празепам
• темазепам
• бромазепам
• мидазолам
• триазолам
• нитразепам
• неозепам
• флунитрозепам

Общая формула бензодиазепинов:

4.3.2.2. Карбаминовые эфиры  (карбаматы) пропандиола

     Представитель этой группы мепротан (мепробамат), является родоначальником класса транквилизаторов, который был синтезирован при поиске центральных миорелаксантов. Основное преимущество этого препарата – его малая токсичность и отсутствие побочных эффектов: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    В клинической практике используется также препарат, близкий к мепротану по строению и свойствам –  изопротан.

4.3.2.3. Производные дифенилметана

    Представителем  этой группы является амизил. Особенностью препарата, существенно отличающим его от других транквилизаторов, является его холинолитическая активность (преимущественное воздействие на мХР-рецепторы). Влияние амизила на ЦНС выражается в угенетении судорожного и токсического действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ, в успокаивающем действии, усилении действия барбитуратов и других снотворных средств, анальгетиков и местноанестезирующих препаратов. Амизил также блокирует эффекты возбуждения блуждающего нерва и снижает тонус гладкой мускулатуры.

Строение  амизила:

 

4.3.2.4. Транквилизаторы разных химических групп

    Помимо  соединений, обладающих всеми характерными для современных транквилизаторов фармакологическими и лечебными свойствами, получен ряд веществ, оказывающих транквилизирующий эффект, но отличающихся по действию от «классических» транквилизаторов. Эти вещества обычно обозначают как «малые» транквилизаторы. По силе транквилизирующего действия они уступают транквилизаторам бензодиазепинового ряда, но оказывают меньшее угнетающее действие и в терапевтических дозах не вызывают выраженной миорелаксации.  Эти препараты меньше нарушают работоспособность и их можно назначать в дневные (рабочие) часы.

    Данная  группа включает в себя ряд разнородных  по своему химическому строению веществ, общим для которых является относительно сходное транквилизирующее влияние на центральную нервную систему. Основными представителями «малых» транквилизаторов, наиболее часто используемыми в клинической практике являются оксилидин, мебикар и триоксазин (триметозин), химические формулы которых приведены ниже.

 

 
 

 
 

 

4.3.3. Особенности действия  различных транквилизаторов

    Производные бензодиазепина умеренно тормозят синтез норадреналина и дофамина, однако их основной мишенью являются ГАМК-эндозепиновые рецепторы. Бензодиазепины обладают наиболее широким спектром действия. По своему влиянию они (несколько условно) подразделяются на: а) анксиолитики (снимающие чувство страха, тревоги) б) препараты, обладающие преимущественно снотворным действием; в) препараты противосудорожного действия и г) вещества вегетостабилизирующего действия.

    Анксиолитические  препараты подразделяют также по силе их действия:

 

    Бензодиазепиновые производные преимущественно снотворного  действия можно подразделить на препараты  короткого (мидазолам, триазолам, флуразепам) и среднего времени действия (нитразепам, неозепам, флунитрозепам).

    Веществами  преимущественно противосудорожного действия являются клоназепам, диазепам, феназепам, клобазам и нитразепам. Грандаксин – единственный из препаратов бензодиазепинового ряда, обладающий выраженным    вегетостабилизирующим действием.

    Производные дифенилметана (амизил) угнетающе влияют на холинергическую систему. По-видимому, амизил, имея структурное сходство с ацетилхолином, выступает в роли конкурента последнего и вступает в связь с холино-рецепторами, причем более устойчивую, чем у самого ацетилхолина.

    Производные пропандиола (мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывает. Мепротан обладает тормозным действием на уровне интернейронов спинного мозга, таламуса и гипоталамуса, в связи с чем обладает миорелаксантным и противосудорожным эффектом.

    Оксилидин оказывает угнетающее действие на ретикулярную формацию ствола мозга, обладает умеренным адренолитическим действием, уменьшает возбудимость сосудодвигательных центров, в связи с чем оказывает гипотензивное (но не миорелаксирующее) действие. Не обладает миорелаксантным действием и мебикар, который не нарушает координации движений. 

4.4. Седативные средства

    Как отмечалось ранее, седативные средства (от лат. sedatio – успокоение) используются в медицине на протяжении уже нескольких столетий. По сравнению с современными транквилизаторами, особенно бензодиазепинами, седативные средства оказывают менее выраженный успокаивающий и антифобический эффект. Они не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, явлений психической и физической зависимости и могут широко применяться в амбулаторной практике, особенно при относительно легких неврологических синдромах.

4.4.1. Основные представители

4.4.1.1. Бромиды (препараты  брома)

    В клинической практике используются бромид калия (KBr) и бромид натрия (NaBr), реже – органические соединения брома (бромкамфора), а также комбинированные препараты (например, адонис-бром).