Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это синдромы, вызываемые новообразованиями, вдали от первичной  опухоли и её метастазов.

Паранеопластические синдромы могут быть вследствие: 
1). Продукции опухолью различных веществ. 
2). Поглощения опухолью необходимых организму веществ. 
3). Развития противоопухолевого иммунного ответа, который становится чрезмерным и переходит в синдром. 
Опухоли могут выделять некоторые гормоны, некоторые факторы роста и цитокины (например, ИЛ-1 и ФНО), антитела (например при синдроме Ламбера-Итона). 
Много паранеопластических синдромов, особенно иммунной природы, не проходят после лечения опухоли.  
Паранеопластический синдром может быть первым проявлением опухоли и их знание лежит в основе ранней диагностики новообразований. 
При опухолях, которые секретируют белковые вещества, можно проводить контроль за лечением опухолью по их уровню. 
В некоторых случаях, когда опухоль некурабельна, можно снять паранеопластический синдром и его осложнения.

Виды паранеопластических  синдромов: 
- эндокринопатии 
- гематологические 
- желудочно-кишечные 
- почечные 
- кожные 
- неврологические 
- прочие.

Эндокринопатии

Синдром эктопической продукции АКТГ

В 1928 году Браун впервые  описал синдром эктопической продукции  АКТГ у больного с мелко-клеточным раком лёгкого, у которого наблюдались гирсутизм, сахарный диабет, гипертензия и гиперплазия коры надпочечников. В 1965 году было описано 88 больных с синдромом Кушинга при раке.  
Недавно было установлено, что АКТГ выделяется не в чистом виде, а в виде предшественника - проопиомеланокортина, который кроме АКТГ содержит ещё и бета-эндорфин и альфа-меланоцитстимулирующий гормон.  
В отличие от болезни Кушинга (гиперкортицизм при аденоме гипофиза) при синдроме эктопической продукции АКТГ повышено отношение предшественников гормонов к уровню АКТГ.  
Этот синдром чаще развивается при мелкоклеточном раке лёгкого. Синдром Кушинга развивается у 3-7% больных с мелкоклеточным раком лёгкого. У многих больных, не смотря на то, что у них и выделяется повышенное количество предшественника АКТГ, синдром не развивается.

Клиника. Характерно ожирение, гирсутизм (у женщин оволосение по мужскому типу, из-за дегидроэпиандростерона), лунообразное лицо, пурпурные стрии, депрессия, аменорея, гипертензия, слабость, отёки (из-за альдостерона), сахарный диабет (ГКС повышают глюкозы в крови главным образов за счёт глюконеогенеза в печени).  
При определении у больного повышенной продукции кортизола необходимо проводить дифференциальную диагностику между болезнью Кушинга (встречается наиболее часто, в 55-82%), дисфункцией коры надпочечников (5-32%), синдромом эктопической продукции АКТГ (11-25%) и повышенной продукцией кортикотропин-рилизинг гормона (КТРГ) (1-2%).  
Для синдрома эктопической продукции АКТГ характерна миопатия со слабостью, гиперпигментация и гипокалиемия, которая может представлять опасность для больного.  
Болезнь Кушинга встречается чаще у женщин (3:1), в то время как синдром эктопической продукции АКТГ чаще у пожилых мужчин.

Диагностика. Первый шаг диагностической программы, это выяснение уровня патологии - разграничение первичных нарушений в коре надпочечников, аденомы гипофиза и синдрома эктопической продукции АКТГ.  
Используют различные диагностические тесты - наиболее распространённые из них, это определение уровня кортизола в суточной моче, низко- и высоко-дозный дексаметазоновый тест.  
У здоровых людей низкие дозы дексаметазона (2 мг) подавляют продукцию кортизола, при болезни Кушинга и синдроме эктопической продукции АКТГ - не изменяют. Результаты оценивают по уровню 17-кортикостероидов в моче. 
Кроме того, с помощью метода радиоанализа можно непосредственно измерить уровень АКТГ в крови. При первичных нарушениях в коре надпочечников уровень АКТГ низкий, в то время как при болезни Кушинга и АКТГ-зависимом синдроме Кушинга - повышен. Обычно при синдроме эктопической продукции АКТГ уровень его в плазме выше, чем при болезни Кушинга, но это не всегда так, особенно при медленно растущих опухолях (например, при бронхиальном карциноиде). По уровню АКТГ можно исключить первичные нарушения в коре надпочечников и дальше показан высокодозный (большой) дексаметазоновый тест.  
Высокие дозы (8 мг) дексаметазона подавляют продукцию кортизола при болезни Кушинга и не подавляют при синдроме эктопической продукции АКТГ и первичных нарушениях в коре надпочечников. Ложно-положительные результаты большого дексаметазонового теста могут быть получены при повышенном метаболизме дексаметазона (приём дифенилгидантоина, фенобарбитала, примидона, при тиреотоксикозе). Кроме того, при бронхиальном карциноиде продукция кортизола снижается в 40-50% случаев.  
Хотя дексаметазоновые тесты надёжны, они затруднительны в выполнении и их чувствительность и специфичность не совершенны. Есть ещё два тесте - тест с метирапоном и КТРГ-стимулирующий тест.  
Метирапон блокирует синтез кортизола из 11-дезоксикортизола в коре надпочечников, что у здоровых людей приводит к повышению уровня АКТГ. При болезни Кушинга уровень АКТГ повышается, тогда как при синдроме эктопической продукции АКТГ - нет.  
Идентично при втором тесте, введение КТРГ при болезни Кушинга повышает уровень АКТГ, при синдроме эктопической продукции - нет.  
Комбинация дексаметазоновых тестов и КТРГ-стимулирующего теста приводит к диагностической точности 98%.  
Также можно применяют другие, менее распротранённые тесты: 
- взятие крови из нижней каменистой вены и её сравнение с периферической кровью. Этот тест можно проводить с или без введения КТРГ. Однако он инвазивный и очень дорогой. 
- длительная инфузия дексаметазона в течение 7 часов (1мг/час) - чувствительность 100%, специфичность 90%, диагностическая точность 98%.  
- определение сывороточного хромогранина А, который является маркёром синдрома эктопической продукции АКТГ.

Лечение.

Синдром эктопической продукции часто встречается  при опухолях лёгких. Так что это диктует выполнить рентгенологическое исследование лёгких. Ренигенография и КТ позволяют обнаружить опухоль лёгкого в 90% случаев и бронхиальный карциноид в 36% при рентгенонрафии и в 85% при КТ. Опухоли, продуцирующие АКТГ, обычно имеют рецепторы к октреотиду и поэтому для диагностики может использоваться сцинтиграфия с октреотидом. Кроме того, для терапии таких опухолей можно использовать радиоактивный октреотид или соматостатин.

Хирургическое лечение - метод выбора ранних стадий опухолей лёгких с синдромом Кушинга, что в последующем снимает симптомы. Некоторым больным можно провести двустороннюю адреналэктомию с последующей заместительной терапией ГКС и минералокортикоидами. Пациенты с тяжёлой мышечной слабостью и некотролируемой гипертензией - кандидаты на эту операцию.

При неоперабельных опухолях применяют ингибиторы кортизола - митотан, аминоглютетимид, метирапон  и кетоконазол.  
Митотан - эффективен в снижении уровня кортизола, но он очень токсичен и медленно начинает действовать. 
Аминоглютетимид - используется в ограниченных ситуациях, потому что не всегда эффективен. 
Обычно используется метирапон, особенно в комбинации с аминоглютетимидом.  
Препаратом выбора является кетоконазол в дозе 400-1200 мг/день, у немногих может быть гипоадренализм.  
Также может применяться октреотид.

Синдром эктопической продукции АДГ

Впервые описан у  двух пациентов с раком лёгкого, у которых наблюдалась гипонатриемия. В 1968 году был выделен аргинин-вазопрессин. С помощью радиоиммунного исследования удалось установить, что вазопрессин содержится в большинстве мелкоклеточных раках лёгкого, однако только у 3-15% развивается этот синдром.  
Вазопрессин связывается с рецепторами в собирательных трубочках и восходящем колене петли Генле. В результате этого реабсорбируется вода, а натрий идёт в дистальный отдел нефрона. Опухолевые клетки продолжают выделять АДГ, не смотря на сниженную осмолярность, приводя в конечном счёте к гипонатриемии.

Клиника и диагностика.

Главными симптомами синдрома эктопической продукции АДГ  являются водная интоксикация и гипонатриемия, снижение осмолярности крови, повышение осмолярности мочи вследствие повышенного содержания в ней натрия. Всё это наблюдается при нормальном ОЦК (нет гиповолемии), при нормальной функции почек, надпочечников и щитовидной железы. У большинства пациентов нет никаких жалоб. Если они развиваются, то это связано с интоксикацией ЦНС - слабость, снижение аппетита, головная боль, снижение ментальной функции. При прогрессировании может быть делирий и судороги.

При обнаружении у больного раком гипонатриемии необходимо выяснять её причину. Первый шаг диагностической программы - это определение ОЦК. При синдроме эктопической продукции АДГ ОЦК в пределах нормы. При сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, злокачественном асците и серьёзных заболеваниях печени гипонатриемия сочетается с гиперволемией. Гипонатриемия при нормальной ОЦК может быть при гипотиреозе, почечной патологии, болезни Аддисона, приёме некоторых лекарственных веществ.

При обнаружении  гиперпродукции АДГ следует искать этому причину. Это может быть заболевания ЦНС, легочные заболевания, приём некоторых лекарственных веществ. Синдром эктопической продукции АДГ ставится путём исключения других причин. Однако для лечения выяснение причины повышенной продукции АДГ не имеет существенного значения. Среди новообразований гиперпродукция АДГ встречается при мелкоклеточном раке лёгкого (75%), немелкоклеточном раке лёгкого, опухолях головы и шеи. У многих людей гиперпродукция АДГ развивается после лечения мелкоклеточного рака лёгкого. Многие химиотерапевтические препараты (винкристин, винбластин, винорелбин, ифосфамид, циклофосфамид, циспластин) могут вызвать транзиторное повышение АДГ.

Лечение.

Обычно после химиотерапии мелкоклеточного рака лёгкого проходит и синдром.  
Также снижают ОЦК и используют различные фармакологические средства. При уровне Na меньше 130 ммоль/л ежедневно из организма выводят 500 мл жидкости. Если это мероприятие не повышает Na выше 130 ммоль/л, то назначают демеклоциклин (в дозе 600-1200 мг/сутки), который является антагонистом вазопрессина. Также применяют фрудрокортизон, мочевину и литий. В тяжёлых случаях (кома, судороги) можно применять гипертонические растворы с фуросемидом. Однако нельзя повышать Na слишком быстро, так как может быть центральный миелинолиз моста.

Гипокальцемия

Гипокальцемия обычно появляется в результате метастазов рака молочной железы, предстательной железы, рака лёгкого в кости либо если опухоль продуцирует кальцитонин. Хотя гипокальцемия встречается  чаще, чем гиперкальциемия, она реже даёт симптомы. Лишь в тяжёлых случаях бывают судороги. Инфузия кальция начинают при положительных симптомах Хвостека и Труссо (карпальный спазм со сниженным кровотоком).

Опухолевая  остеомаляция

Остеомаляция у  взрослых может быть при мальабсорбции, почечном тубулярном ацидозе, хронической почечной недостаточности. Опухолевая остеомаляция характеризуется размягчением костей, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, снижением уровня витамина Д. Обычно встречается в возрасте 30-40 лет. У пациентов наблюдается боль в костях, фосфатурия, почечная глюкозурия, гипофосфатемия, нормокальцемия, нормальная функция паратгормона, снижение 1,25-диоксивитамина Д3 и повышение щелочной фосфатазы. Предположительный механизм остеомаляции - это нарушение образования 1,25-диоксивитамина Д и секреция опухолевыми клетками фосфатурических веществ. Обычно встречается при доброкачественных мезенхимальных опухолях (гемангиомы, гемангиоперицитомы), реже - при раке предстательной железы и миеломной болезни. Лечение - удаление опухоли, применение больших доз витамина Д и фосфата.

Опухолевая  продукция кальцитонина

Кальцитонин продуцируется  С-клетками щитовидной железы. Кальцитонин  предотвращает вымывание Са из костей и увеличивает экскрецию Са, натрия и фосфатов с мочой. Встречается при медуллярной карциноме щитовидной железы. По его уровню можно следить за течением заболевания. Также кальцитонин может выделяться при мелкоклеточном раке лёгкого, карциноиде, раке груди, желудочно-кишечного тракта.

Продукция гонадотропинов

Из гонадотропинов у человека синтезируются фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин. ФСГ и ЛГ продуцируются гипофизом. ХГТ секретируется плацентой и в норме имеется только у беременных женщин. Из-за того, что уровень ФСГ и ЛГ варьирует в норме в широких пределах, для паранеопластических синдромов ценность представляет ХГТ. Основная проблема гиперпродукции гонадотропинов - это гинекомастия у мужчин. В таких ситуациях определяют уровень ХГТ, тщательно исследуют яички и делают рентгенографию грудной клетки. Основная причина повышения ХГТ - это герминогенные опухоли яичек и опухоли лёгких, но также ХГТ может выделяться при карциноме коры надпочечников, гепатоме, раке желудочно-кишечного тракта. Как и при всех герминогенных опухолях, эти пациенты чувствительны к химиотерапии.

Другие гормонпродуцируемые  опухоли

Нетрофобластные негонадные опухоли могут выделять человеческий плацентарный лактоген. Это может  проявляться повышением уровня эстрогена, ХГТ и гинекомастией. Человеческий плацентарный лактоген у небеременных женщин - это признак паранеопластического синдрома.  
Опухоли поджелудочной железы, бронхиальный карциноид могут выделять рилизинг гормон гормона роста, что приводит к акромегалии. Для лечения применяют аналоги соматостатина.  
Опухоли лёгкого, толстой кишки, груди, яичников, шейки матки, гипернефрома может выделять пролактин, что у женщин проводит к галакторее.  
Опухоли яичка могут выделять тироид-стимулирующий гормон и приводить к тиреотоксикозу.

Гипогликемия

Гипогликемия обычно встречается при инсулиномах, но может также встречаться при саркомах, мезотелиомах. Механизмы гипогликемии различны - выделение инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, гиперметаболизм глюкозы, массивное прорастание опухоли в печень, выделение веществ, стимулирующих выработку инсулина, пролиферация рецепторов к инсулину и секреция инсулина самой опухолью. Лечение паранеопластической гипогликемии - инфузия глюкозы, подкожное или внутримышечное введение глюкагона или выскоих доз кортикостероидов.