Лекарственная аллергия

Лекарственная лихорадка. В большинстве случаев возникает в период от нескольких дней до 3 нед после начала приёма лекарственных средств, а иногда через несколько часов после повторного

введения лекарственных средств сенсибилизированному пациенту. В 3-5% случаев - единственный симптом ЛА. Нередко сопровождается различными кожными высыпаниями и поражением внутренних органов. Интенсивность лихорадки может варьировать. Прекращение приёма причинного лекарственного средства приводит к нормализации температуры в течение 3-4 сут. Лихорадка может быть симптомом сывороточной болезни, лекарственного аллергического васкулита, острого интерстициального нефрита, лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома.

Системные аллергические реакции на лекарственные средства: АШ, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, сывороточная болезнь, лекарственный волчаночный синдром, системный васкулит. Такие реакции чаще всего вызывают препараты пенициллина и другие антибиотики, сыворотки, местные анестетики [особенно новокаин* (прокаин), прокаин, лидокаин], метамизол натрия, витамины (особенно В1), сульфаниламиды (особенно пролонгированные формы) и др.

Лекарственный АШ отличается тяжестью клинических проявлений и серьёзностью прогноза.

Синдром Стивенса-Джонсона - вариант многоформной экссудативной эритемы, при котором наряду с поражением кожи возникает поражение слизистых оболочек как минимум двух органов. Клинические признаки: острое начало, высокая лихорадка, артралгии; иногда продромальный гриппоподобный синдром в течение нескольких дней; на коже распространённые элементы округлой формы с признаками эрозирования в центре, поражение слизистой полости рта в виде образования пузырей, эрозий с белёсоватым налётом или покрытых геморрагическими корками; поражение глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита с эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или роговицы; в 50% случаев происходит эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой системы, редко развиваются бронхиолиты, колиты, проктиты.

Синдром Лайелла (эпидермальный некролиз) - острая, наиболее тяжёлая, угрожающая жизни аллергическая реакция, характеризующаяся буллёзным поражением кожи и слизистых оболочек, эпидермальным некролизом (симптом Никольского положительный) и эксфолиацией кожи, в сочетании с тяжёлой интоксикацией и нарушением функций всех органов и систем (кровеносной системы, органов дыхания и пищеварения, мочеполовой системы, всех слизистых оболочек и др.).

Как синдром Лайелла, так и синдром Стивенса-Джонсона могут возникнуть на фоне вирусных, реже бактериальных инфекционных заболеваний. Клинические признаки: головная боль, тошнота, фебрильная лихорадка вплоть до злокачественной гипертермии (до 38-41°С); внешний вид кожи напоминает ожог III степени; эпидермальный некролиз составляет более 10% кожного покрова; в 90% случаев выявляют эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек (глаз, полости рта, пищеварительного тракта, мочеполовой системы); характерны спутанность сознания; нарушение водно-электролитного и белкового баланса; развитие болевого и токсико-аллергического шока; в более поздние сроки происходит присоединение инфекционных осложнений.

Сывороточная болезнь. Реакции в виде сывороточной болезни и сывороточноподобного синдрома чаще возникают после введения препаратов на основе гетерологичных сывороток (чаще лошадиной): противостолбнячной, а также антирабической, противодифтерийной, противозмеиной, а также сывороток, применяемых при укусах ядовитых насекомых, ботулизме, газовой гангрене и других заболеваниях; введения вакцин, йод- и бромсодержащих препаратов, депо-пенициллина (бензилпенициллин), сульфаниламидов, некоторых НПВС, цитостатиков. Клинические признаки: начало заболевания через 1-3 нед после введения лекарственного средства; фебрильная лихорадка (до 39°С и выше); кожные полиморфные высыпания (чаще крапивница и АО); артралгии с преимущественным поражением крупных суставов, миалгии, лимфоаденопатия. Длительность заболевания колеблется (в зависимости от степени тяжести) от 7-10 сут до нескольких недель; редко возможно развитие системного васкулита, гломерулонефрита, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии. При клинико-лабораторном обследовании выявляют: в периферической крови - лейкопению, нейтропению, повышение количества плазматических клеток, увеличение СОЭ; в сыворотке крови - снижение концентрации компонентов комплемента, особенно С3, C4; в моче - протеинурию, микрогематурию, гиалиновые цилиндры.

Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром. Характеризуется лихорадкой, миалгией, артралгиями, артритами, серозитами, кожными проявлениями (эритематозная сыпь, возможно

развитие васкулита); поражением почек (гломерулонефрит). Возможны гематологические нарушения, снижение уровня комплемента и наличие анти-ДНК-антител; спонтанное разрешение заболевания в течение 1-7 мес после прекращения приёма причинного лекарственного средства. Наиболее частые причины - применение прокаинамида, гидралазина, пеницилламина, изониазида, интерферона-альфа, метилдопы, хлорпромазина, прокталола.

Системный лекарственный васкулит. Сопровождается лихорадкой, кожными проявлениями (петехиальной сыпью, крапивницей), артралгиями, лимфоаденопатией. Развивается через 2-14 сут (чаще 7-10 сут) после приёма причинного лекарственного средства. Редко могут развиться гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, гепатоцеллюлярные повреждения и другие патологии; в анализах крови могут выявлять повышение СОЭ. Наиболее частые причины - применение сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, пенициллинов, цефалоспоринов, аллопуринола, препаратов йода.

ЛА может протекать с поражением других органов и систем.

 

 

Диагностика лекарственной аллергии

А. Анамнез. Диагноз лекарственной аллергии обычно ставят на основании данных анамнеза. Лабораторные методы диагностики неспецифичны. При сборе анамнеза обращают внимание на следующее:

- Выясняют, какие лекарственные средства принимает больной. Учитывают все препараты, в том числе редко вызывающие аллергию и ранее применявшиеся больным в отсутствие побочного действия:

- Устанавливают время, которое проходит между применением препарата и появлением побочных действий. В большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7-10 сут. после начала лечения. Анафилактоидные реакции развиваются вскоре после применения препарата.

- Выясняют путь введения препарата, продолжительность лечения, уточняют, не применялся ли препарат раньше. Риск лекарственной аллергии повышается при частом назначении препаратов для парентерального введения в высоких дозах. Желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки лекарственной аллергии.

- Сопоставляют клинические проявления, наблюдающиеся у данного больного, с проявлениями разных форм лекарственной аллергии.

- Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз лекарственной аллергии. При применении препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше. Следует учитывать, что некоторые препараты, например антимикробные, входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их.

Б. Иммунологические исследования. Для подтверждения диагноза лекарственной аллергии необходимо продемонстрировать сенсибилизацию к препарату или его метаболитам. Большинство лекарственных средств имеют низкую молекулярную массу (около 1000), поэтому сами по себе не вызывают иммунный ответ. Он развивается только при образовании комплексов из молекул препарата и высокомолекулярных белков-носителей. Поскольку антитела к этим комплексам обычно не связываются с самим препаратом, диагностика лекарственной аллергии достаточно трудна.

 1. Кожные пробы

а. Кожные пробы при аллергических реакциях немедленного типа:

- При развитии аллергических реакций немедленного типа внутрикожное введение антигена вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, что проявляется гиперемией и волдырем в месте инъекции. Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток происходит после связывания одной молекулы антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на их мембране. Для этого молекула антигена должна содержать не менее двух антигенных детерминант. Поскольку большинство лекарственных средств - простые соединения, содержащие одну антигенную детерминанту, выявление аллергических реакций немедленного типа, вызванных лекарственными средствами, затруднено. Лишь немногие препараты образуют комплексы с белками кожи или полимеризуются в растворе с образованием молекул, содержащих несколько антигенных детерминант, и поэтому могут быть использованы для проведения кожных проб.

- При проведении кожных проб с лекарственными средствами часто отмечаются ложноположительные реакции, поскольку многие препараты (например, кодеин) вызывают анафилактоидные реакции. Ложноположительные реакции, кроме того, развиваются при введении концентрированных растворов.

- Пенициллины - единственная группа низкомолекулярных лекарственных средств, на основе которых разработаны препараты для диагностики лекарственной аллергии. Высокомолекулярные лекарственные средства, например анатоксины, сыворотки, инсулины и вакцины, достаточно иммуногенны и широко используются в качестве диагностических препаратов. В отсутствие стандартных диагностических препаратов для исключения ложноположительных реакций, связанных с раздражающим действием исследуемого лекарственного средства, необходимы контрольные пробы (для этого ставят кожные пробы у здоровых).

б. Кожные пробы при аллергических реакциях замедленного типа. В этом случае положительная реакция на введение антигена обусловлена присутствием T-лимфоцитов, специфичных к этому антигену. Хотя у некоторых больных с отсроченными аллергическими реакциями на кортикостероиды, ампициллин и местные анестетики, кожные пробы положительны, в большинстве случаев они не представляют диагностической ценности. Кроме того, их применение ограничено высоким риском сенсибилизации и анафилактических реакций.

в. Аппликационные пробы позволяют выявить сенсибилизацию к лекарственным средствам для местного применения. В диагностике аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используются.

2. При подозрении на анафилактические  реакции определяют уровень специфических IgE с помощью РАСТ или в реакции высвобождения гистамина тучными клетками.

а. С помощью РАСТ выявляют IgE к основным антигенным детерминантам пенициллинов. Его результаты почти всегда совпадают с результатами кожных и провокационных проб с этими препаратами.

б. Реакцию высвобождения гистамина тучными клетками ставят следующим образом. К тучным клеткам брюшной полости крысы добавляют сыворотку больного с лекарственной аллергией, а затем лекарственное средство. Если оно является причиной аллергии, происходит дегрануляция тучных клеток.

в. При постановке РАСТ и реакции высвобождения гистамина тучными клетками исключен риск осложнений. Однако эти исследования требуют специального оборудования и времени, что ограничивает их применение.

г. РАСТ менее чувствителен, чем кожные пробы, поэтому с его помощью невозможно выявить антитела к малым антигенным детерминантам пенициллинов.

3. Лабораторные исследования применяются для выявления специфических IgG и IgM в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной цитотоксическими аллергическими реакциями.

4. Для выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной аллергическими реакциями замедленного типа, применяют реакцию бласттрансформации лимфоцитов и исследуют продукцию цитокинов.

а. Реакция бласттрансформации лимфоцитов. Лимфоциты и моноциты крови инкубируют в присутствии антигена (в данном случае лекарственного средства), после чего к ним добавляют меченый тимидин. При положительной реакции лимфоциты превращаются в лимфобласты, о чем можно судить по включению в клетки меченого тимидина. Положительная реакция свидетельствует об участии T-лимфоцитов в развитии аллергии. Положительная реакция бласттрансформации лимфоцитов наблюдается в следующих случаях:

- Лихорадка, сыпь, отек лица, увеличение лимфоузлов, эозинофилия, нарушение функции печени, вызванные карбамазепином.

- Эритродермия, вызванная фенитоином.

- Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином.

- Гепатит, вызванный галотаном.

- Аллергический контактный дерматит, вызванный солями никеля.

- Лекарственная токсидермия, вызванная местранолом.

- Лекарственная токсидермия, вызванная некоторыми противотуберкулезными средствами.

Широкое применение реакции бласттрансформации лимфоцитов ограничено тем, что ее постановка требует времени и специального оборудования. Кроме того, ее результаты сложно оценивать и она малоинформативна при аллергии, вызванной гаптенами.

б. Более чувствительный метод выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов основан на оценке продукции цитокинов (например, фактора, угнетающего миграцию макрофагов). Ограничения метода те же, что для реакции бласттрансформации лимфоцитов.

в. Провокационные пробы позволяют установить связь между применением препарата и возникновением аллергической реакции. Однако из-за высокого риска тяжелых аллергических реакций эти пробы применяют очень редко. Они показаны, если больному приходится назначать лекарственные средства, к которым в прошлом у него была аллергия. Пробы проводят, постепенно увеличивая дозу антигена. Провокационные пробы с лекарственными средствами проводят в стационаре.

 

 

 

 

 

 

Лечение и профилактика лекарственной аллергии

Лечение

Основные принципы лечения:

• прекращение воздействия лекарственного средства, мероприятия для уменьшения его всасывания (промывание желудка, очистительные клизмы, энтеросорбенты);