Биохимия печени

   При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.

   Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными  аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой ткани и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислот в плазме. Повышение содержания ароматических аминокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объясняется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено .

   Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена  скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины .Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждает- ся морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза. Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.

   При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина. Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени .Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии. 
 
 

   1.2.2. Углеводный обмен 

   Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :

   Печень  занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей принадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сыворотке крови. Это достигается за счет:

   В пострезорбтивной фазе, примерно через 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час. Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина .

   При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента  глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час. Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час. Избыточная глюкоза преж- де всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

   Фруктоза  превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец, альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиаце- тон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы. При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лакта- тацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблю- дается лишь двукратный подъем концентрации лактата. Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.

   Галактоза в тонком кишечнике освобождается  из лактозы, при пассаже крови  воротной вены через печень почти  полностью удаляется посредством  фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени. 
 

   1.2.3 Липидный обмен. 

   Роль  печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи- нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

   В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко- роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во- ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи- щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро- теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени. Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло- ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

   ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами  липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП . ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, частичны ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты. В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт- рансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина. Зависимое от рецепторов поглощение 
ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина .

   Наряду  с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования  ЛПВП и передача их в кровь. При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из периферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени .Таким образом, 
ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина периферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации. Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы. 
 
 

   1.2.4 Обмен витаминов.

    
Печень участвует в обмене почти всех витаминов. Она заключается в выполнении следующих функций:

   1.2.5. Водный и минеральный  обмен. 

   Роль  печени в поддержании минерального обмена заключается главным образом в ее участии обмена и депонирования меди, железа и цинка.

   Участие печени в водно-солевом обмене связано:

   1.2.6. Обмен желчных  кислот и желчеобразование 

   Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина. Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование. Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь. Во время пищеварения после сокращения желч- ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов. Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике. Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами. Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко. Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь.

   Синтез  желчных кислот.

   В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина. Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен- ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи. Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес- тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты. При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты. После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты.

   Конъюгация  желчных кислот в  печени.

   В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1. Возможно также сульфатирование , глюкуронирование и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека. При помощи этих конъюгаций повышается растворимость желчных кислот. Выделяемые с желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

   Интерстициальное  всасывание и бактериальный  метаболизм желчных  кислот.

   Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют. Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.