Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм

 

Подписи:

Изготовил_____________

Проверил______________

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ЭМУЛЬСИОННЫХ МАЗЕЙ

 

   В качестве вспомогательных веществ при изготовлении  эмульсионных мазевых основ также используются эмульгаторы.

 

 Эмульсионные мазевые основы

 

   Эмульсионные основы дают возможность вводить лекарственные вещества как в водную, так и в масляную фазы. Это же делает возможным приготовление мазей комбинированного типа и разной сложности по составу лекарственных средств.

 

Эмульсионные  основы типа В/М

 

   Особенностью производства эмульсионных мазевых основ типа В/М является то, что оно может быть завершенным, т.е. водная фаза уже заэмульгирована, или  остановиться на стадии сплавления жирной фазы с эмульгатором. Во втором случае получается безводный полуфабрикат – корпус будущей мази, обладающий способностью при необходимость инкорпорировать обусловленное способностью эмульгатора количества водной фазы с образованием эмульсии типа В/М. Эти своеобразные консистентные полуфабрикаты ряд исследователей относят к особому классу мазевых основ, называя их «абсорбционными». 

   В качестве эмульгаторов используются маслорастворимые ионогенные и неионогенные ПАВ. Среди ионогенных эмульгаторов превалирует группа анионактивные ПАВ, причем в основном мыла.

   Эмульгаторы – поливалентные мыла. Многовалентные металлические мыла в состоянии образовывать высокодисперсные эмульсии типа В/М с высоким содержанием воды (до 70 %) в качестве дисперсной фазы. Это свойство многовалентных металлических мыл и было положено в основу работ ВНИИФ с эмульсионными мазевыми основами. ВНИИФ рекомендовал в качестве эмульгатора цинковое мыло комплекса жирных кислот растительного мыла – эмульгатор №1. В отдельные прописи мазей (ихтиоловая) вместо цинкового мыла входит кальциевое мыло – эмульгатор №2. Наконец, для получения эмульгатора не обязательны растительные масла. С равным успехом можно использовать смоляные кислоты (канифоль) – эмульгатор №3.

   Значительно шире для приготовления эмульсионных мазевых основ применяют эмульгаторы неионогенного характера. В их ассортимент входят: высокомолекулярные алифатические спирты и их производные, высокомолекулярные циклические спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара.

   Эмульгаторы – высшие жирные спирты и их производные.  Ценными компонентами мазевых основ, нашедшими широкое применение, являются продукты омыления спермацета: цетиловый спирт   C₁₆H₃₃OH  и стеариловый спирт   C₁₈H₃₇OH.  Первый плавится при 50⁰ C, второй – при 59 ⁰ C. Оба являются хорошими эмульгаторами. Мазевые основы, содержащие их в количестве 5 – 10 %, способны инкорпорировать значительные количества водных жидкостей (до 50 %), образуя эмульсии типа В/М.

   Главным источником высокомолекулярных спиртов является кашалотовый жир, в котором основными являются цетиловый и олеиновый спирты. В туловищном жире их содержится до 90 %, в полостном – свыше 70 %. Еще в 1951 г. П.С. Угрюмовым и В.И. Федоровым предложен эмульгатор №1 ВНИХФИ, состоящий из сплава 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира и 85 частей свободных жирных кислот кашалотового жира. Эмульгатор ВНИХФИ №1 является официнальным и вводятся в количестве 10 – 20 %.

   К производным высших жирных спиртов относится эмульгатор КО, применяемый в производстве косметических мазей. Они представляет собой калиевую соль эфира высокомолекулярных спиртов и фосфорной кислоты.

   Сплав, состоящий из 30 % эмульгатора КО и 70 % высокомолекулярных спиртов кашалотового жира, получил название эмульсионного воска. Это твердая однородная масса светло-кремового цвета, имеет pH  5,8 – 7,0, хорошо сплавляется с жирами, маслами, углеводородами. При содержании 5 %  эмульсионного воска в вазелине эмульгируется 28 % воды.

   Эмульгаторы – высокомолекулярные циклические спирты и их производные. Основным природным продуктом, содержащим циклические спирты, является ланолин. Будучи добавлен к жирам и углеводородам, он в сплавах с ними выполняет роль эмульгатора, абсорбируя (эмульгируя)  значительные количества водных и спиртовых жидкостей. Однако некоторые недостатки, свойственные натуральному ланолину (липкость, запах и др.), вызывающие аллергические явления, привели к использованию продуктов переработки ланолина.

   Гидролан. Гидроланом называется гидрированный ланолин, получаемый в мягких условиях гидрирования (температура 200⁰ C, давление 150 атм) В результате получается обесцвеченный и дезодорированный продукт с сохранением высоких эмульгирующих свойств ланолина.

   Спирты шерстяного воска. Получают обычно омылением продажного ланолина концентрированными растворами щелочей (водными и спиртовыми). Этим методом обеспечивается наибольшее содержание в смеси спиртов холестерина. Состав препарата: 30 % холестеринов, 25 % тритерпенов, 15 % ациклических диолов и 25 – 30 % неопределяемых веществ. За рубежом спирты шерстяного воска широко используются для получения эмульсионных основ с высоким содержанием воды. Для примера приведу пропись сложной водяной мази (Unguentum aquosum compositum). В начале приготовляют сплав из 3 г спиртов шерстяного воска, 12 г парафина, 5 г вазелина и 30 г вазелинового масла; получается корпус мази, к которой примешивают 50 мл воды.

   По рекомендации ХНИХФИ мазевую основу со спиртами шерстяного воска применяют по той же прописи, но с заменой парафина церезином. Основы со спиртами шерстяного воска совместимы со многими лекарственными веществами. При хранении эти спирты нуждаются в добавлении к ним антиокислителей.

   Холестерин. Это важнейший компонент спиртов шерстяного воска. Обладает высокой эмульгирующей способностью и проницаемость через кожу. Добавленный в количестве 10 % повышает гидрофилизирующую способность свиного сала до 218 %, вазелина желтого – до 235 %.

   Ацетилированный ланолин. Получается путем обработки ланолина уксусным ангидридом. Имеет низкую величину липкости, лишен неприятного запаха жиропота, растворяется в вазелиновом масле (до 10 %). В количестве от 1 до 5 % образует стойкие эмульсионные основы, сохраняя мазеобразную консистенцию при низких температурах.

   Полиоксиэтилированный ланолин. Получается путем присоединения оксиэтилена к оксигруппам эфиров ланолина.

   Полиоксиэтилированный ланолин растворим в разбавленном этиловом спирте. Введенный в количестве до 3 %, дает мягкие мазевые основы (кремы).

    Эмульгаторы – спаны (Spans). Под этим названием понимаются неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот. Сорбитан образуется из шестиатомного спирта сорбитола, причем при циклировании образуется соединениякак тетрагидропирановой, так и тетрагидрофурановой структуры. Сорбитан фурановой структуры при последующем дегидрировании превращается в бициклический ангидрид – сорбит, который также может этерифицироваться с жирными кислотами.

   В зависимости от того, какая кислота вступает во взаимодействие с сорбитаном, образуются спаны, обладающие разными свойствами и различающиеся по номерам: спан-20, спан-40, спан-60 и др.

   Спаны являются липофильными соединениями, но они, помимо того, что растворяются в маслах, хорошо растворимы в спирте, ацетоне и хлороформе. Образуются эмульсии типа В/М. Благодаря неионному характеру спектр используемых лекарственных препаратов широкий.

   Эмульгатор – пентол. ПАВ, представляющее собой смесь моно-, ди- и тетраэфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты.  Сплавы вазелина с 5 % пентолом образуют стойкие высокодисперсные эмульсионные системы типа В/М с 50 – 60 % воды, обладающие высокой активностью, без каких-либо побочных явлений. Основа устойчива при хранении, замораживании и нагревании.

   Эмульгаторы – жиросахара. Под жиросахарами понимают неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами.

   Исходным сырьем для получения жиросахаров служат сахароза и индивидуальные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) или смеси кислот кокосового, пальмового и других растительных мазей.

   По свойствам жиросахара являются ПАВ и, следовательно, могут служить эмульгаторами. Ф.А. Жогло синтезировал и изучал ряд моноэфиров и диэфиров сахарозы. Им установлено, что диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот в количестве 2 % способны с вазелиновым маслом (47 %), водой (45 %), метилцеллюлозой (1 %) и церезином (5 %) образовывать стойкую консистенцию эмульсию типа В/М. Метилцеллюлоза и церезин здесь выполняют роль загустителей. Резорбция лекарственных веществ (на примере салициловой кислоты и сульфацила натрия) из этой основы дала лучшие результаты, чем из вазелиноланолиновой основы.

   В чистом виде жиросахара представляют собой бесцветные кристаллические вещества, не имеющие запаха и вкуса. Устойчивы до температуры 100 ⁰ C, при 120 ⁰ C начинают плавиться. В организме распадаются на жирные кислоты, глюкозу и фруктозу. Не оказывают сенсибилизирующего или аллергического действия на кожу, не удаляют полную липоидную кожную пленку, сохраняют постоянное значение pH кожи и нормальный водный баланс.

 

Эмульсионные  основы типа М/В

 

   В качестве эмульгаторов используются как ионогенные, так и неионогенные ПАВ. Анионоактивными эмульгаторами могут быть мыла и алкилсульфаты.

   Эмульгаторы – мыла щелочных металлов. Натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот хорошо эмульгируют растительные и гидрогенизированные жиры. Больше пригодны для приготовления жидких мазей.

   Эмульгаторы – мыла, образованные триэтаноламином, также способны своими анионами стабилизировать эмульсионные основы, образованные на масляной фазе поверхностные адсорбционные слои.

   Эмульгаторы – алкилсульфаты. Сернокислые эфиры высших спиртов с общей формулой CH₃(CH₂)_n и OSO₃X. Для этих соединений характерна группа – OSO₃X. Алкильная цепочка может содержать 9 – 18 атомов углерода. Наибольшее применение нашли натриевые соли алкилсульфатов, стабилизирующие эмульсии типа М/В: натрий лаурилсульфат, натрий цетилсульфат, натрий стеарилсульфат.

   Значительно больше в фармацевтический практике для стабилизации эмульсий типа М/В используются неионогенные эмульгаторы, гидрофильные свойства которых резко усилены оксиэтилированием. Введение 10 – 20 и более оксиэтиленовых звеньев приводит к полной и легкой растворимости ПАВ в воде. Наибольшее значение из этой группы эмульгаторов получили производные спенав. Обычно к 1 молю спана присоединяется около 20 молей окиси этилена.

   Эмульгаторы твины (Tweens). Твины получают путем обработки спанов окисью этилена в присутствии едкого натрия к качестве катализатора. Этерификация идет по месту свободных гидроксилов.

   Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях, без разложения выдерживают стерилизацию. Твины впервые были синтезированы в 1958 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте органических полупроводников и красителей.  [6]

 

 

 Пример эмульсионной мази: 

№3

          Rp.: Protargoli  1,0

                  Lanolini  3,0

                  Vaselini  8,0

                  Misce fiat unguentum

                  Da.

                  Signa: Мазь для носа

 

 

          Возьми: Протаргола  1,0

                         Ланолина  3,0

                         Вазелина  8,0

                         Смешай, пусть получится мазь

                         Выдай.

                         Обозначь: Мазь для носа

• Фармацевтическая экспертиза рецепта

Форма  рецептурного бланка – N 107/у.

Проверка  фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи.

 Вывод. Ингредиенты совместимы.

Проверка  доз веществ сп. А и Б, НЕО  учетных веществ

Дозы не проверяют, т.к. препарат для наружного применения учетные ЛВ отсутствуют.

Вывод. ЛП изготавливать можно.

Оборотная сторона ППК                                                                        

Протаргола 1,0

Воды  очищенной 1,0

Ланолина водного 3,0

Вазелина 8,0

Мобщ=13,0

 

Лицевая сторона ППК

Дата _

ППК к  рецепту №3

 Protargoli  1,0

Aquae purificatae 1 ml

 Lanolini hydrici 3,0

 Vaselini  8,0

_

Мобщ=13,0

Мтары=

  Подписи:

  Изготовил:

  Проверил:

 Технология лекарственной формы:  Протаргол вводят в мази всегда в виде водного раствора (по типу эмульсии) независимо от концентрации, т.к. иначе не будет проявляться  его терапевтическое действие. Тип мази – эмульсионная, основа – дифильная абсорбционная. Затем добавляют ланолин водный, эмульгируют и частями добавляют вазелин и перемешивают до однородности.  [8]

Технология  по стадиям

 

ТС - 1 Растворение

В ступке растворяют протаргол в 1мл воды очищенной.

ТС  – 2 Эмульгирование

Жидкую фазу эмульгируют ланолином водным до полного поглощения.

ТС-3 Смешивание

 Затем добавляют вазелин и перемешивают до образования однородной массы.

ТС - 4 Упаковка с укупоркой

С помощью целлулоидного  скребка перекладываем мазь из ступки в сухую широкогорлую банку оранжевого стекла с закручивающейся крышкой.

ТС  – 5 Оформление (маркировка)

Основная этикетка: «Мазь» («Наружное»), предупредительные  надписи: «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный  номер.