Воспаление

Воспаление является универсальной  реакцией организма на воздействие  разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым  относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и  химические стимулы. Они вызывают как  местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.

Воспаление - сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF¹), гистамин, некоторые интерлейкины и др.² Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.

С точки зрения создания противовоспалительных  средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование  биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе.

 К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ - 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; COX-1¹) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления². Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных проявлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов.

 

Нестероидные противовоспалительные  средства (НПВС) представляют собой  группу лекарственных средств, которые  широко применяются в клинической  практике, причем многие из них можно  купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно  принимают НПВС, причем 40% этих пациентов  имеют возраст старше 60 лет (1). Около 20% стационарных больных получают НПВС.

 

Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они  обладают противовоспалительным, анальгезирующим  и жаропонижающим эффектами и  приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

 

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в  настоящее время данная группа насчитывает  большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

 

НПВС классифицируются в  зависимости от выраженности противовоспалительной  активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

 

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той  же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются  как по силе эффекта, так и по частоте  развития и характеру нежелательных  реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной  активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Таблица 1. Классификация НПВС по активности и химической структуре

НПВС  с выраженной противовоспалительной  активностью
Кислоты
Салицилаты	Ацетилсалициловая кислота (аспирин)  Дифлунизал  Лизинмоноацетилсалицилат
Пиразолидины	Фенилбутазон
Производные индолуксусной кислоты	Индометацин  Сулиндак  Этодолак
Производные фенилуксусной кислоты	Диклофенак
Оксикамы	Пироксикам  Теноксикам  Мелоксикам
Производные пропионовой кислоты	Ибупруфен  Напроксен  Флурбипрофен  Кетопрофен  Тиапрофеновая кислота
Некислотные производные
Алканоны	Набуметон
Производные сульфонамида	Нимесулид  Целекоксиб  Рофекоксиб
НПВС  со слабой противовоспалительной активностью
Производные антраниловой кислоты	Мефенамовая кислота  Этофенамат
Пиразолоны	Метамизол  Аминофеназон  Пропифеназон
Производные парааминофенола	Фенацетин  Парацетамол
Производные гетероарилуксусной кислоты	Кеторолак

 

Таблица 2. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

Выраженная  селективность в отношении ЦОГ-1	Аспирин  Индометацин  Кетопрофен  Пироксикам  Сулиндак
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1	Диклофенак  Ибупрофен  Напроксен и др.
Примерно  равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2	Этодолак  Мелоксикам  Нимесулид  Набуметон
Выраженная  селективность в отношении ЦОГ-2	Целекоксиб  Рофекоксиб

 

Механизм  действия.

Главным и общим элементом  механизма действия НПВС является угнетение  синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы)

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами  воспалительной реакции: вызывают локальное  расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

6) сенсибилизируют рецепторы  к медиаторам боли (гистамину,  брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два  изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Другие механизмы  действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением  перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба  этих механизма предупреждают повреждение  клеточных структур), уменьшением  образования АТФ (снижается энергообеспечение  воспалительной реакции), торможением  агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции  ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты.

Противовоспалительный эффект.

НПВС подавляют преимущественно  фазу экссудации. Наиболее мощные препараты  – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

 

Анальгезирующий эффект

 

В большей степени проявляется  при болях слабой и средней  интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных  стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее  эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

 

Жаропонижающий  эффект

 

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру  тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

 

Антиагрегационный эффект

 

В результате ингибирования  ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется  синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

 

Иммуносупрессивный эффект

 

Выражен умеренно, проявляется  при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость  капилляров, НПВС затрудняют контакт  иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Абсорбция. Все НПВС хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность составляет 75-90%, а время достижения максимальной концентрации 2-3ч. Прием пищи и антацидов снижает эффективность НПВС.

Связь с белками  плазмы. Большинство НПВС почти полностью связываются с белками плазмы, вытесняя при этом другие ЛС.

Распределение в  организме. НПВС широко распределяется в средах организма, достигая высокой концентрации во внеклеточной и синовиальной жидкостях. Проникают через плаценту.

Метаболизм и  элиминация. Все НПВС подвергаются биотрансформации в печени, поэтому при нарушении ее функции возможно повышение ее концентрации в крови. Незначительная часть неизмененных НПВС и и х неактивные метаболиты выводятся почками и с желчью.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

 

НПВС противопоказаны  при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного  тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина (3).

 

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

 

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

 

НПВС должны с осторожностью  назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых  ранее выявлялись нежелательные  реакции при приеме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые  в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.

У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз  и коротких курсов НПВС.

 

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный тракт - прямые нарушения-«таблеточный» гастрит, эзофагит, изжога.

Основным негативным свойством  всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны  желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации .

В настоящее время выделен  специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.